[发明专利]一种二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物结晶的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一种化合物结晶的制备工艺，具体地说是一种二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物结晶的制备工艺，该化合物为N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺。

背景技术

参考文献Bioorganic & Medicinal Chemistry 15，4601–4608 (2007)（Bin Li, Michael P. A. Lyle, Genhui Chen, et al），已知该化合物N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺的合成路线如下：

上述化合物是一种具有抗白细胞减少作用的药物分子，它能够促进人体内白细胞的生成，对人类肿瘤细胞H460和Lcc6有明显的治疗效果，有助于阻止和治疗HIV病毒感染、由中性白细胞减少引起的血液紊乱以及肿瘤等相关疾病。但是，目前通过已知技术精制得到的该化合物产品均是以黄色棉絮状的形式存在，由于已知晶型的该化合物水溶性差，使得其作为药物使用时在人体内的吸收和利用都很困难，不能充分发挥药物疗效。

发明内容

本发明所要解决的技术问题，是提供一种二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物结晶的制备工艺，该化合物为N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺，本发明将该化合物的性状由原来的棉絮状结构转变为无定形粉末状或细针状结晶体，它能增强药物的分散性，有利于提高药物在体内的吸收及代谢速度，有助于充分发挥药物疗效；同时，由于无定形粉末状和细针状晶型明显缩小了该化合物的体积，使其贮存、运输更为简单方便。

本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案得以实现的：

一种二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物结晶的制备工艺，该化合物为N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺，具有以下化学结构：

，

所述结晶为黄色无定形粉末状或细针状，所述制备工艺按照下列步骤顺序进行：

（1）溶解

将棉絮状的N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺加入到非极性有机溶剂中，加热或回流，使棉絮状的N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺完全或部分溶解，得到A，为液体或固液混合物；

（2）结晶

将A进行后处理，除去A中所含非极性有机溶剂，得到黄色无定形粉末状或细针状结晶体N-[4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-2H[1,2]-二硫代环戊烯并[4,3-b]吡咯-6-基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺。

作为本发明的一种限定，所述后处理为直接降温冷却或减压旋蒸。

作为本发明的第二种限定，非极性有机溶剂为非极性饱和脂肪烷烃、氢取代或烷基取代的苯类化合物中的一种，或至少两种的混合物。

作为上述第二种限定的进一步限定，所述非极性有机溶剂为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种，或至少两种的混合物。

作为本发明的第三种限定，加热反应的温度为30～140℃。

作为本发明的第四种限定或第三种限定的进一步限定，加热反应的时间为0.25～2h。