[发明专利]手性合成(S,S)-2,8-二氮杂双环壬烷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性化合物的合成方法，具体涉及手性化合物(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的一种合成方法。

背景技术

2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷是一种饱和杂环化合物，也是一种手性化合物，存在(2S，8S)、(2R，8S)、(2S，8R)、(2R，8R)等多种手性异构体。

其中一种构型(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(式I)是抗菌药物莫西沙星的一个重要侧链(莫西沙星化学名：1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸)。因此，式I的合成也就成为莫西沙星合成研究中的焦点。

因式I是手性化合物，在合成中必然遇到将多种异构体产物进行手性拆分的步骤。现有技术中，合成式I化合物都是在合成的最后几步进行拆分，由于手性拆分步骤进行得较晚，反应原料和试剂浪费较大，导致生产成本较高。

以下两种合成路线为目前常用的合成式I化合物的方法：

路线一(Chinese Journal of Pharmaceuticals.2004，35，129)：以2，3-吡啶二甲酸为起始原料，通过六步反应，其中包括两次加压和一次手性拆分，得到式I化合物。

反应式如下：

路线二(专利US5770597)：同样以2，3-吡啶二甲酸为原料，需要进行八步反应，其中包括一次加压和一次手性拆分，得到式I化合物：

从现有技术方法可看出，不仅步骤多，反应路线长，而且拆分步骤晚，导致终产物收率低，生产效率较低，因而生产成本较高。

因此，提供一种成本更低、效率更高的合成式I化合物的方法十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本更低、效率更高的合成(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(式I)的方法，具体目的是提供一种手性拆分步骤较早、总体路线较短的合成方法。

本发明人发现：通过将手性拆分步骤提前，并采用胺解成环的方式，可以将合成路线减少为四步，既提高了效率又降低了成本，达到了上述发明目的。

本发明的技术方案是：

一种合成式I化合物的方法，步骤为：

a)氢化

式II化合物经加压催化氢化，得到顺式2，3-哌啶-二甲酸酯(式III)；

b)拆分

用手性拆分剂对式III化合物进行拆分，并将拆分所得产物用弱碱性试剂进行碱化，得到2R，3S-哌啶-二甲酸酯(式IV)；

c)胺解

式IV化合物在无水三氯化铝、无水氯化锌或三溴化硼催化和加压条件下，与氨气进行胺解反应；

d)还原

将c)步骤产物与还原剂进行还原反应，得到目标产物(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(式I)；

式II～IV中，R为C_1-4的烷基；

步骤a)中，可选用本领域常用的氢化催化剂，如钯碳、氢氧化钯碳或钌黑。

步骤b)中，所述手性拆分剂可以选自L-酒石酸、D-二苯甲酰基酒石酸、L-樟脑磺酸、L-N-乙酰基苯丙氨酸或L-N-Boc-亮氨酸；

步骤d)中，可选用本领域常用的羰基还原剂，如四氢锂铝、硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾或红铝。

上述步骤a)氢化反应，可以在苯、正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯或三甲苯等溶剂中进行；反应温度为室温至100℃，优选50～60℃；反应压力可以为通常的催化氢化反应的压力，如0.11～10MPa，优选0.5-1MPa；反应时间可以为2-10小时，优选5小时。

上述步骤b)，包括拆分步骤和碱化步骤。

拆分步骤中，所述手性拆分剂与式III化合物的摩尔比可以为1～2∶1；反应可以在C_1～4的烷基醇、C_1～4的卤代烷基醇、DMF、乙二醇单甲醚、乙酸乙酯或四氢呋喃等溶剂中进行；反应温度为溶剂的沸点；反应时间可以为1-5小时，优选1小时。

碱化步骤中，所述弱碱性试剂具体可以为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或乙酸锂，所述弱碱性试剂的用量可以为至反应体系的pH值为7-8。