[发明专利]一种多尼培南侧链化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种多尼培南(Doripenem)侧链化合物及其制备方法。

背景技术

多尼培南(Doripenem)，结构如(I)所示，化学名：(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，是日本Shionogi公司开发的一种新型碳青霉烯类的广谱抗生素，于2005年12月在日本率先上市。其通常由碳青霉烯母核(II)和侧链化合物(III)通过缩合反应制得化合物(IV)后，再催化加氢脱去保护基后制备，如下所示：

(PNB＝p-O₂NC₆H₄CH₂)

近年来，已开发了多种多尼培南侧链结构及其制备方法。日本Shionogi公司(Organic Process Research&Development，2003年，7卷，649-654页)通过如下方法制备出多尼培南侧链(V)：

(PNZ＝p-O₂NC₆H₄CH₂OCO，BOC＝(CH₃)₃COCO，Ac＝CH₃CO)

然而，由于多尼培南侧链(V)为泡沫状固体，这一性质使其难以纯化得到纯度和含量较高的化合物，这给后续反应的操作和产物的纯化带来了一定困难。

通过类似合成方法，US 5703243和WO 2007009354分别制备了如下所示的多尼培南侧链(VI)和(VII)：

(PNZ＝p-O₂NC₆H₄CH₂OCO，BOC＝(CH₃)₃COCO)

虽然化合物(VI)为结晶性固体粉末，但将其连接到碳青霉烯母核(II)后，必须先用无水三氯化铝/苯甲醚在较低温度下除去侧链上的保护基(BOC)，无水三氯化铝的应用无疑给最终产品的纯化带来了隐患；另外，由于侧链和母核的保护基不能用同一方法一步除去，这也增加了最终产品的制造费用。侧链(VII)的保护基虽与母核一致，但该化合物为泡沫状固体，不易得到纯度和含量都较高的产品，给后续反应带来了一定麻烦。

CN101531623通过如下方法制备了多尼培南侧链(VI)，该方法同样存在化合物(VI)所带来的问题，另外，先氧化制备二聚体化合物(VIII)，最后还原成侧链(VI)的过程也增加了侧链的制造费用。

(BOC＝(CH₃)₃COCO)

发明内容

本发明的一个目的是提供一种易于制备和纯化、可直接用于连接到母核化合物(II)上的多尼培南侧链化合物(IX)。

本发明的另一个目的是提供该多尼培南侧链化合物(IX)的制备方法及其在制备多尼培南中的用途。

本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种式(IX)所示的多尼培南侧链化合物，

其中，R为氢(H)、对硝基苄氧羰基(p-O₂NC₆H₄CH₂OCO)或对甲氧基苄氧羰基(p-CH₃OC₆H₄CH₂OCO)。

R为H时，式(IX)所示的多尼培南侧链化合物以IX-a表示；R为p-O₂NC₆H₄CH₂OCO时，以IX-b表示；R为p-CH₃OC₆H₄CH₂OCO时，以IX-c表示。