[发明专利]一种拉米夫定片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种拉米夫定片剂及其制备方法。

背景技术

乙肝病毒(HBV)感染是引发急性、慢性肝炎，肝硬化、和原发性细胞癌的原因。拉米夫定被用来治疗慢性乙肝病毒传染所伴随的乙肝病毒的复制及引发的肝脏炎症，是当前治疗慢性乙型肝炎最经济有效的药品。拉米夫定的治疗作用不依赖预治疗特征，此外，拉米夫定对a-干扰素治疗无效的病人群体也显示有效。

拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17～19小时。

拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有两种动物模型(小鸭和黑猩猩)在停止本品治疗后的4和14天内分别出现乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。

拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为80～85％。口服给药后，最大血药浓度(Cmax)的平均达峰时间(Tmax)约为1小时。以每日1次，每次100mg的治疗剂量给予拉米夫定，其最大血药浓度(Cmax)为1.1～1.5μg/ml(4.8～6.5μmol/L)左右，谷值血药浓度为0.015～0.020μg/ml(0.065～0.087μmol/L)。

拉米夫定与食物同时服用可延迟Tmax并降低Cmax(最大至47％)，但不会改变其生物利用度(按药时曲线下面积计算)，因此，饭前和饭后均可服用。

静脉给药研究结果表明，拉米夫定平均分布容积为1.3L/kg，在治疗剂量范围内药代动力学呈线性，并且与白蛋白的血浆蛋白结合率较低(＜36％)。有限的资料表明拉米夫定可通过中枢神经系统，进入脑脊液(CSF)中，口服拉米夫定2～4小时后，脑脊液/血清中药物浓度的比值平均约为0.12。

代谢是拉米夫定清除的一个次要途径，唯一已知的拉米夫定在人体中的代谢物是转硫代谢物。由于拉米夫定的肝脏代谢程度低(5～10％)，且血浆蛋白结合率低，所以拉米夫定与其代谢物之间发生相互作用的可能性很小。

拉米夫定主要以原形经肾小球过滤和分泌(有机阳离子转运系统)，自尿中排泄，肾清除约占其总清除的70％，平均系统清除率为0.3L/h/kg，清除半衰期为5～7小时。但目前的拉米夫定片剂质量不稳定。

发明内容

本发明目的在于提供一种拉米夫定片剂，本发明另一目的在于提供该药物组合物的制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现

本发明拉米夫定片剂的原料组成为：

拉米夫定100～300重量份       微晶纤维素100～300重量份

羧甲基淀粉钠44～132重量份    淀粉50～150重量份

二氧化硅3～9重量份           硬脂酸镁3～9重量份

羟丙基甲基纤维素E-154.758～14.274重量份  滑石粉1.589～4.767重量份

二氧化钛1.589～4.767重量份  红氧化铁0.159～0.477重量份

黄氧化铁0.316～0.948重量份  丙二醇1.589～4.767重量份。

上述原料优选重量配比如下：

拉米夫定100重量份  微晶纤维素100重量份  羧甲基淀粉钠20+24重量份

淀粉45+5重量份  二氧化硅3重量份  硬脂酸镁3重量份

羟丙基甲基纤维素E-156.187重量份  滑石粉2.067重量份

二氧化钛2.067重量份  红氧化铁0.207重量份  黄氧化铁0.412重量份

丙二醇2.067重量份。

上述原料优选重量配比如下：

拉米夫定150重量份  微晶纤维素250重量份  羧甲基淀粉钠50重量份

淀粉140重量份  二氧化硅4重量份  硬脂酸镁8重量份

羟丙基甲基纤维素E-155重量份  滑石粉4.6重量份

二氧化钛1.6重量份  红氧化铁0.4重量份  黄氧化铁0.4重量份

丙二醇4.7重量份。

上述原料优选重量配比如下：

拉米夫定300重量份  微晶纤维素150重量份  羧甲基淀粉钠130重量份