[发明专利]一种伊立替康脂质体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗肿瘤药物伊立替康的脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

伊立替康(Irinotecan Hydrochloride，CPT-11)是日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司联合开发的半合成水溶性喜树碱类衍生物，1994年在日本首次上市，作为转移性结直肠癌的有效药物引起全世界广泛关注。其抗癌活性强，以盐酸盐三水合物的形式存在，水溶性较好。在临床作为一线药物与氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于治疗代谢性结肠或直肠癌，也可用于经氟尿嘧啶治疗后无效、复发的代谢性结肠或直肠癌。除以上适应证外，该药对不同类型的肿瘤均具有抑制作用。目前，该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市，它是美国FDA 40多年来继氟尿嘧啶(5-FU)以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药物。现已上市的剂型主要有注射液和冻干粉针。但该药在剂量较大时，可引起严重的腹泻和骨髓抑制，这两种不良反应被认为是与剂型相关的毒性。另外，因其结构中的内酯环具有pH依赖性，在碱性、中性甚至弱酸性(如pH大于6时)溶液中会形成无活性的羧酸盐形式，因此在药物进入体内后会有相当一部分药物转化为无活性的羧酸盐形式，从而降低了药效。由此看来，目前上市剂型在安全性、有效性及患者顺应性方面均存在较大的改进空间，这无疑限制了其在临床上更为广泛地应用。

对伊立替康现有上市剂型进行改进，提高药物的安全性及有效性研究已经取得了较多进展。其中，脂质体制剂的研发进展最快，如日本Yakult Honsha公司开发的伊立替康脂质体制剂IHL305目前已经进入临床研究，伊立替康的活性代谢产物SN-38的脂质体制剂也已经在美国开展相关临床研究，Celator公司开发的伊立替康与氟脲苷的复方脂质体制剂正在美国开展I期临床研究。

脂质体具有类似于细胞膜的结构，构成双分子层的类脂亲水性的头部形成膜的内表面，而亲脂性的尾部则处于膜的中间。正由于脂质体的这种类膜结构使其能够携带各种亲水的、疏水的和两亲的物质，它们被包入脂质体内部水相、插入类脂双分子层或吸附连接在脂质体的表面。脂质体作为药物载体，既起到了对药物的保护作用，又提高了药物对机体特定部位的靶向性，因此在提高药效方面具有很多优越的特性。普通脂质体进入体内后很快被网状内皮系统吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等网状内皮系统较为丰富的器官中，对其他部位的靶向性较差。而且其在体内易受蛋白、酶等的作用而发生渗漏，影响疗效并使毒性增大。通过在脂质体中加入两亲性的PEG的二硬脂酸磷脂酰胺的衍生物-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG-DSPE)等大分子能减少脂质体与血浆中调理素的结合，增加其血液稳定性，延长半衰期和药物在血液中的时间。常用的脂质体制备方法有薄膜分散法、注入法、跨膜梯度主动载药法、超声波分散法、冷冻干燥法、逆向蒸发法等。

国际申请WO2005117878公开了一种伊立替康脂质体的处方和制备方法，该制剂通过离子梯度的方法主动将伊立替康药物以较高的浓度载入由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、心磷脂、胆固醇等构成的脂质体中。显著提高了药物在血液中的滞留性，提高了药物制剂的稳定性。但制备工艺较为复杂，首先需要制备具有脂质体内外离子梯度的空白脂质体，然后才能进行药物装载。从工艺的复杂程度及工业化放大的角度来看均不利于产品的批量制备，且工艺中需要控制的质量指标较多，任何指标的变化都可能会导致药物包封率的降低或脂质体稳定性下降。另外，按照此发明的描述，药物能否以较高的包封率包入脂质体内部不得而知，如果包封率较低，则还需要采用必要的纯化手段将未包封的药物去除，进一步增加了工艺的复杂程度。

国际申请WO2011066684公开了一种伊立替康或盐酸伊立替康脂质体的制剂处方及其制备方法，该制剂限定了中性磷脂与胆固醇的比例，通过现有技术硫酸铵梯度法将药物载入脂质体内。此申请同样采用了离子梯度的方法制备伊立替康脂质体，除工艺复杂、难以工业化生产外，此申请还对磷脂与胆固醇的比例进行了限定。认为胆固醇的用量对脂质体的粒径和稳定性有一定影响，当胆固醇与中性磷脂的重量比例控制在1∶3-5时脂质体的稳定性等指标明显提高。但从现有的公开文件中并没有获得足够的证据支持此申请的论点，包括目前已经上市销售的多个脂质体产品，其胆固醇的重量比例均超过了此申请的限定值，而粒径及稳定性均较好。本发明人也开展过相关研究，并未得出此结论。