[发明专利]一种伊立替康脂质体制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种伊立替康长循环脂质体制剂，，其特征在于主要包含mPEG-COOH修饰的伊立替康药物、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、胆固醇和长循环膜材，所述mPEG-COOH修饰的伊立替康为伊立替康与mPEG-COOH按摩尔比1∶1的交联产物；所述长循环膜材为聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)或单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM-1)。

2.根据权利要求1所述的伊立替康长循环脂质体制剂，其特征在于所述的mPEG-COOH修饰的伊立替康中聚乙二醇(PEG)的分子量介于500～50000道尔顿之间，进一步优选聚乙二醇分子量为2000～5000道尔顿。

3.根据权利要求1所述的伊立替康长循环脂质体制剂，其特征在于以伊立替康计，mPEG-COOH修饰的伊立替康与氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)的质量比为1∶3～10，进一步优选1∶4～6。

4.根据权利要求1所述的伊立替康长循环脂质体制剂，其特征在于胆固醇与氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)的质量比为1∶3～10，进一步优选1∶5～7。

5.根据权利要求1所述的伊立替康长循环脂质体制剂，其特征在于聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)或单唾液酸四己糖神经节苷酯(GM-1)与氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)的质量比为1∶5～20，进一步优选1∶10～15。

6.根据权利要求1所述的伊立替康长循环脂质体制剂，其特征在于mPEG-COOH修饰的伊立替康是按以下方法1或方法2制得：

方法1：按摩尔比1∶1的比例将伊立替康与叔丁氧羰基甘氨酸(t-boc-glycine)进行交联，得到叔丁氧羰基甘氨酸-伊立替康；通过加入三氟乙酸将叔丁氧羰基甘氨酸-伊立替康转化为甘氨酸-伊立替康；按摩尔比1∶1的比例将甘氨酸-伊立替康和分子量为500～5000道尔顿的mPEG-COOH通过现有公知的方法进行交联，即可得到mPEG-COOH修饰的伊立替康药物；

方法2：按照摩尔比为1∶1的比例将伊立替康与分子量为500～5000道尔顿的mPEG-COOH溶解于适量冰的无水二氯甲烷中，称取适量二甲基氨基吡啶(DMAP)和二异丙基碳二酰亚胺(DCC)加入后，置于室温条件下搅拌反应过夜。所得固体通过砂芯漏斗过滤去除，溶液与分液漏斗中用0.1N的盐酸洗2-3次。无水硫酸镁干燥后旋蒸去除溶剂，产物进一步真空干燥。加入少量无水二氯甲烷复溶后，冰浴条件下加入无水乙醚进行结晶。将得到的固体进行过滤，干燥后即得到mPEG-COOH修饰的伊立替康药物。

7.根据权利要求1所述的伊立替康长循环脂质体制剂，其特征在于：所述的脂质体制剂为注射液制剂，其中每1000ml制剂中含有mPEG-COOH修饰的伊立替康1～10g，氢化大豆磷脂酰胆碱3～50g，PEG-DSPE 0.1～5g，胆固醇0.6～10g。

8.根据权利要求1-7任一项所述的伊立替康长循环脂质体制剂的制备方法，采用被动载药的方式制备伊立替康脂质体，步骤为：

(1)将聚乙二醇(mPEG-COOH)和伊立替康交联在一起，形成mPEG-COOH修饰的伊立替康；

(2)将mPEG-COOH修饰的伊立替康、HSPC、胆固醇、PEG-DSPE或GM-1溶解于有机溶剂中，充分溶解；

(3)配制pH为4.0-6.5的缓冲液，并将其加入至步骤(2)中制备的溶液中，充分水化，得到多室脂质体；

(4)采用高压均质、挤出、超声或冻融的方法将步骤(3)得到的多室脂质体的平均粒径降低至50-200纳米；

(5)去除未包封的游离药物，即可得到伊立替康长循环脂质体制剂。