[发明专利]复乳法制备微球的方法

说明书

技术领域

本发明涉及微球药物制备技术领域，尤其是复乳法制备微球的方法。

背景技术

溶剂蒸发法是从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微球的方法。工艺包括两个基本过程：两液相之间的萃取过程和气液相间的溶剂蒸发过程。本法是一个十分复杂的过程，影响因素较多，如固化温度、时间、压力、器皿、搅拌方式、内外分散相溶剂、乳化剂、内外相体积比、有机相载体材料的浓度、理论载药量以及除去内相溶剂的方法等等。按制备时乳状液的类型，该制备方法可分为水包油法(O/W法)，油包油法(O/O法)，复乳法(又称为水包油包水法或W/O/W法)三种类型。在包埋多肽和蛋白质的亲水性药物时，常用水包油法和复乳法。

复乳法是目前制备水溶性多肽、蛋白质药物微球最常用的方法，具有载药量高、蛋白质稳定性好、微球呈多孔表面、药物易于释放等优点。通过选择不同的有机溶剂、扩散介质、聚合物种类、乳化方式以及调节各相体积比、离子强度等条件，可制备不同粒径、不同形态的微球。

常用的复乳化溶剂蒸发法制备微球的步骤包括：

(a)将多肽类药物溶解或分散在含有溶解的聚合物的二氯甲烷溶液中形成分散液或均质溶液，即初乳。

(b)将初乳加入到有效量的外水相溶液中，采用匀浆或者高速搅拌的方法制备复乳。

(c)溶剂蒸发

复乳制备完成后将溶液于一定温度下(室温或适宜温度)搅拌3～6小时，使有机溶剂挥发、微球固化。

(d)洗涤、冻干及分装。

上述制备步骤(b)中，现有通常有两种制备复乳的方式：

(1)一次性制备：初乳与外水相的体积比一般为1∶10～1∶40，复乳制备完成后在容器内直接进行溶剂挥发。如发明专利200610015923.X，“生物可降解星型结构聚乙丙交酯载药微球及其制备方法”中提到的“将初乳在搅拌下注入到外水相中，初乳与外水相的体积比为4～10∶100，经乳化形成W/O/W乳液，搅拌至二氯甲烷全部挥发，使固化成球。”又如发明专利00128884.9，“由复乳法制造缓释性微球的方法”中提到的“将制造出的1次乳相或乳剂分散在一种水相中，以及从分散有药物的微球中除去有机溶剂，制得包封如药物的微粒的阶段。”又如美国专利7846479，“微球的组成和制备方法”中所提到的“水包油包水的乳液由下述步骤制备得到：将水相与含有聚合物的有机溶剂相混合制备油包水乳液，将制备得到的乳液与含有表面活性剂的水相混合制备水包油包水乳液。”

(2)复乳制备与溶剂挥发分别进行：初乳与连续介质混合制备复乳，再将复乳加入到有效量的提取介质中提取有机溶剂而形成微球。如发明专利200380103249.5，“包含奥曲肽微粒的药物组合物”中提到的“将所述的分散液(即初乳)与有效量的连续工作介质混合以形成乳液，该乳液含有所述的工作介质和包含所述醋酸奥曲肽、所述溶剂和所述线性聚(丙交酯-乙交酯)的微滴；形成所述乳液后立即将所述乳液全部加入有效量的提取介质中以从所述微滴中提取所述溶剂而形成所述的微粒。提取介质优选10倍或更高的体积。”

进行微球生产时，当采用第一种复乳生产方法时，为了满足微球生产量和外水相的体积要求，必须配备大容量的复乳罐。微球生产对复乳罐的要求比较高，通常必须具备乳化搅拌即快速搅拌(转速为500rpm～2000rpm，用于制备复乳)和慢速搅拌(转速为200rpm～500rpm，用于溶剂挥发过程)。对于大容量的复乳罐，要配备高效、平稳和高质量的快速搅拌设备比较困难。并且外水相体积过大，微球的成球性也很难控制得当。当采用第二种复乳生产方法时，复乳罐的容量可以适当的缩小，但是在大批量微球的生产中往往乳化效果不佳，当生产量较大时容易造成微球的粘连，影响最终微球的质量。并且复乳受复乳罐容量的限制，最大生产量相对固定，无法进一步增大生产量。

发明内容

本发明针对不足，提出一种复乳法制备微球的方法，可采用小容量的复乳罐实现大批量微球的生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种复乳法制备微球的方法，包括以下步骤：

①、将药物溶解于注射用水中；

②、将生物可降解聚合物材料溶于有机溶剂中；

③、将步骤①水溶液加入步骤②的有机溶液中，高速匀浆；

④、步骤③中1/2～1/10体积的匀浆液加入装有0.5～2.0wt％聚乙烯醇水溶液的复乳器中，匀浆液与聚乙烯醇水溶液的体积比为1∶1～1∶25，搅拌进行复乳；