[发明专利]载有甘草酸的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)纳米粒子的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备载体为聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)的甘草酸的纳米粒子的方法。

背景技术

聚己内酯具有良好的生物降解性和生物相容性，在药物载体领域有着广泛的应用。由于聚己内酯的主链缺乏带有正电荷的官能团，因此，在基因以及带有负电荷药物的载体的应用受到了限制。近年来，阳离子亲水性聚己内酯的合成及其在基因载体方面的研究引起了广泛的兴趣。Raphael Riva等用α-氯-ε-己内酯与叠氮化钠反应制备得到携带叠氮侧基的功能化己内酯，然后将叔胺引入到己内酯中(R.Riva，S.Schmeits，F.Stoffelbach，C.Jerome，R.Jerome and P.Lecomte，Chem.Commun.，2005，41(42)，5334-5336)。Vroman等制备了γ-溴-ε-己内酯，然后用吡啶将侧基溴季铵化，用来浓缩脱氧核糖核酸(DNA)(B.Vroman，M.Mazza，M.R.Fernandez，R.Jerome and V.Preat，J.Control Rel.，2007，118(1)，136-144，B.Vroman，I.Ferreira，C.Jerome，R.Jerome and V.Preat，Int.J.Pharm.，2007，344(1-2)，88-95)。我们已经制备得到具有pH响应性的甲氧基封端的聚乙二醇-b-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG-b-PACL)嵌段共聚物。当该聚合物的疏水链段长度在临界链段长度以下时，该聚合物为双亲水性嵌段共聚物；在临界链段长度以上时，该聚合物可以自组装形成以聚(γ-氨基-ε-己内酯)为核，甲氧基聚乙二醇为壳的聚合物胶束(Jianjing Liu，Yan Zhang，Jinliang Yan and Meidong Lang，J.Mater.Chem.，2011，21(18)，6677-682)。

通常，采用聚合物纳米粒子作为药物控释系统，不仅可以有效提高药效，大大降低药物的毒副作用，并能实现对癌细胞的被动、主动靶向，克服癌细胞的多药耐药性，且具有环境响应性。另外，传统的纳米粒子进入人体以后，很容易被网状内皮系统的吞噬细胞吞噬从而从血液中排除以及在单核噬菌系统的器官富集(如：肝脏、脾脏)，因此，药物的疗效受到极大的限制。聚乙二醇功能化的聚合物纳米粒子作为药物载体，可以延长聚合物纳米粒子在体内的循环时间，可大大提高药物的生物利用度。

甘草酸是一种典型的的亲水性阴离子型药物，是甘草中主要活性成分，具有保肝解毒、抗炎、抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等作用，但甘草酸口服给药后，其生物利用度极低，所以药物载体对甘草酸的利用具有十分重要的意义。

就目前对于甘草酸的载体研究现状来看，被研究的载体主要是壳聚糖及其衍生物等。迄今为止，尚未有用聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG-b-PACL)作为甘草酸的药物载体研究的相关报道。

发明内容

一般来说，甘草酸难溶于水，为便于精制和临床应用，通常使用的是水溶性的甘草酸盐，如甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸三钠、甘草酸铵等。如甘草酸单铵盐分子中存在两个羧基，是一种潜在的亲水性阴离子型药物。载药纳米粒子的制备方法通常包括化学结合法，物理包裹法，和静电作用法。在特定条件下，通过静电作用法以甲氧基聚乙二醇-b-聚(γ-氨基-ε-己内酯)作为聚阳离子，通过采用不同分子量的甲氧基封端的聚乙二醇制备聚合物。并控制聚合物的亲水与疏水链段的长度等，采用两种不同的机理与亲水性阴离子型药物甘草酸单铵盐(AMG)或二铵盐进行复合，制备得到一系列载有不同量及稳定性不同的甲氧基聚乙二醇-b-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子。

本发明的目的在于，提供一种简单易行的、重复性和稳定性好的、粒径均匀、分散性好、载药量和包封率高并具有明显缓释性能的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子的制备方法。

本发明所述的制备聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子的方法，其主要步骤是：

首先将聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)和甘草酸铵盐分别溶于水中，按聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)与甘草酸的质量比为5∶1～1∶1的比例将两者混合，通过超速离心得到目标物(粉末状聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子)。

本发明所述的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)，其结构如式(a)所示，其制备方法参见(Jianjing Liu，Yan Zhang，Jinliang Yan and Meidong Lang，J.Mater.Chem.，2011，21(18)，6677-682)。