[发明专利]反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型

说明书

技术领域

本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备方法。

背景技术

伊玛替尼甲烷磺酸盐，又叫4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸盐，其结构式如式Ⅰ所示。

 

伊玛替尼甲烷磺酸盐是由瑞士诺华公司开发的一种蛋白质－酪氨酸激酶抑制剂，其在各类型癌症的治疗中特别有效，目前广泛用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，通常以口服形式给药，市场需求较大。

到目前为止，根据文献报道，伊玛替尼甲烷磺酸盐共有α、β、δ、ε、α2、H1 、Ⅰ、Ⅱ、 F 、G 、K、H、I、K、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ 、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、XV、XVI、无定形，共27种晶型。在WO9903854中，将伊玛替尼自由碱悬浮于乙醇中，滴加甲烷磺酸，高温回流冷却析晶制得，但该方法收率低，溶剂残留超出国家标准；专利CN101573350A提到多种特殊的伊玛替尼甲烷磺酸盐制备方法，这些方法成盐过程中产品析出快，无法过滤提纯，可控性不好，并发现有混晶现象。WO2005095379是将伊玛替尼自由碱悬浮于乙醇与C1～C6醇类溶剂的混合溶剂，高温滴加甲烷磺酸，然后滴加酯类不良溶剂，冷却析晶，该方法溶剂用量过大，成盐过程产品析出快，无法过滤提纯。WO2006024863是将伊玛替尼自由碱悬浮于C3～C5的单一醇类溶剂，滴加甲烷磺酸，高温回流冷却析晶，该方法也是存在溶剂残留无法合格的问题。WO2006048890是将已经制备好的伊玛替尼甲烷磺酸盐溶解于C1～C4醇与水的混合溶剂，通过旋转蒸发仪减压浓缩蒸干，该方法有混晶现象，且不便于工业化。以上五篇专利介绍的方法，主要存在有混晶现象，重复性不好，溶剂残留不合格，反应体积过大，反应过程不可控等问题，所以导致其在工业化过程中受到一定限制。

发明内容

本发明通过将伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液加入含有伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶种的有机溶剂中，低温条件下诱导析晶制得伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。该方法整个成盐过程可控性、重现性好，操作性强，具有很好的工业应用价值。

本发明采取的制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的方案如下：

将α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐晶种悬浮于有机溶剂中，向有机溶剂中加入伊玛替尼甲烷磺酸盐水溶液，析晶得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。所述有机溶剂选自四种组合中的一种，所述四种组合为(a)、(a)+(b)、(a)+(c)、(a)+(b)+(c)；所述(a)选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或多种；所述(b)选自酯中的一种或多种，所述酯为R₁C(O)OR₂，其中R₁为C_1～4烷基，R₂为C_1～4烷基，并且R₁和R₂中碳原子数之和不高于6；所述(c)选自酮中的一种或多种，所述酮为R₃C(O)R₄，其中R3为甲基或乙基，R4为C_1～4烷基；并且当仅为(a)时，(a)选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的多种。

所述R₁C(O)OR₂包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。所述R₃C(O)R₄包括但不限于丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、1,1,1-三甲基丙酮、二乙基酮、3-已酮、2-甲基-3-戊酮。进一步地所述R₁C(O)OR₂优选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯；所述R₃C(O)R₄优选自丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮。