[发明专利]一种包载亲水性药物的微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的微球制剂及其制备领域，具体涉及一种包载亲水性药物的微球制剂及其制备方法。

背景技术

微球(microsphere)是药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒，一般直径在微米级甚至纳米级。药物制成微球后，可实现药物浓集于靶区、缓释或控释药物、降低药物的毒副作用。

在微球给药系统中，载体材料的性质是决定药物释放的主要因素。聚酯类高分子材料是迄今为止国内外研究最多、应用最广的可生物降解的合成高分子材料，它们基本上都是乳酸或其内酯的聚合物，如聚乳酸(PLA)和聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)。聚酯类高分子的降解机制为在体内水解脱酯，使高分子主链断裂，分子量逐渐变小，最终生成乳酸单体，并在乳酸脱氢酶作用下氧化为丙酮酸，作为能量代谢物质参与体内三羧酸循环，终产物为水和二氧化碳，经肺、肾、皮肤排泄到体外。因此，目前聚酯类高分子材料被公认为良好的可生物降解的控释骨架，并已获美国食品和药物管理局(FDA)批准，广泛应用于药物缓释载体和其他人体植入装置中。

但聚酯类高分子材料中的PLA和PLGA表面是疏水基团，不利于药物以扩散方式释药和包载亲水性药物，目前PLA和PLGA多用于制备脂溶性药物微球制剂，如紫杉醇、喜树碱、地塞米松、利培酮等，用于制备亲水性药物的报道较少；而且PLA和PLGA的降解产物都是酸性物质，局部大量酸性物质的堆积，影响了其生物降解性以及缓控释系统的释药行为。

复乳法是研究时间最早、应用范围最广的一种制备微球的方法，现有文献(如公开号为CN101940782A的中国专利申请；Fengying Sun，Cheng Sui，Lesheng Teng，et al.Studies on the preparation，characterization and pharmacological evaluation of tolterodine PLGA microspheres.Int J Pharm，2010，397：44-49.)多采用水包油包水(W1/O/W2)法制备亲水性药物微球，其制备方法常为：将药物水溶液与PLGA的二氯甲烷溶液混合，超声乳化形成油包水(W1/O)初乳，再将初乳倒入含有乳化剂的水溶液中高压均质或高速搅拌乳化制成复乳，搅拌过夜挥去有机溶剂，使微球析出，洗涤，冻干得到微球。但在制备过程中亲水性药物容易扩散到外水相中而导致包封率不高、载药量低，并存在明显的突释效应，从而增加药物的毒副作用、造成药物的浪费且无法维持药物的长期释放，存在着技术问题。

朱晓静(氟尿嘧啶明胶-PLGA微球复合凝胶剂的制备及评价.浙江大学硕士学位论文，2007，5)，Jinhui Wu(Microspheres Made by w/o/o Emulsion Method With Reduced Initial Burst for Long-Term Delivery of Endostar，a Novel Recombinant Human Endostatin.J Pharm Sciences，2009，98(6)：2051-2058)等人，N.Badri Viswanathan(Preparation of non-porous microspheres with high entrapment efficiency of proteins by a(water-in-oil)-in-oil emulsion technique.J.Control Release 58(1999)：9-20)等人，采用W/O1/O2(油包油包水)法制备亲水性药物微球，其制备方法常为：将PLGA用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂溶解，与亲水性药物水溶液混合，超声或高压均质制成W1/O(油包水)初乳，再将初乳倒入含乳化剂的液体石蜡中制成复乳，最后将复乳倒入大量液体石蜡中提取二氯甲烷并慢慢挥去乙腈，使微球析出，洗涤，冻干得到微球。虽然用该方法制备微球的亲水性药物的包封率有所提高，突释有所减少，但由于其材料PLGA表面是疏水基团，不利于药物以扩散方式释药和包载亲水性药物，且采用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂溶解PLGA形成的有机溶液与药物水溶液形成初乳比较困难，需要超声或高压均质等特殊工艺方能完成，制备工艺复杂，制备难度较高，存在着技术缺陷。