[发明专利]吡唑啉酮衍生物,用途及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新的吡唑啉酮衍生物，其制备方法，以及在涉及一种脑神经保护剂依达拉奉及相关制剂的质量控制方法中的应用。

背景技术：

依达拉奉(Edaravone)是吡唑啉酮衍生物中的一种，其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮，化学结构式如下：

由于依达拉奉在制剂生产、贮存及使用过程中有可能产生杂质，从而导致药物制剂质量下降，因此一种有效的依达拉奉及相关制剂的杂质检查方法，对控制依达拉奉制剂的质量及保证其临床疗效具有重要的意义。

现有技术没有提供任何与本发明提供的新的吡唑啉酮衍生物有关的信息，既没有化合物及其结构确证的公开报道，也没有制备该化合物的方法报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的吡唑啉酮衍生物：4-(1-硝基-1-磺酸基)乙基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮。化学结构式如下：

本发明的另一目的在于提供一种制备以上化合物的方法。

本发明的进一步的目的在于将该化合物作为杂质对照品，用于控制依达拉奉及相关制剂中该化合物的量。

本发明提供了一种制备以上新的吡唑啉酮衍生物的方法。该方法以依达拉奉、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠为起始原料进行反应。起始原料优选比例为：依达拉奉、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠的质量比为2～20∶1～50∶1～10。

将上述起始原料加入溶剂配制成溶液或悬浮液，溶剂可以为水或有机溶剂。

将此溶液或悬浮液置于常温5-30天，或置于温度65℃～125℃环境12-240小时。

将上述溶液或悬浮液经过反相色谱层析分离，收集含有本发明化合物的分离液，浓缩分离液得到本发明化合物。

本发明提供了一种将本发明化合物作为杂质对照品，用于控制依达拉奉及相关制剂质量的方法。该方法中采用光电技术对依达拉奉及其相关制剂中的本发明化合物：4-(1-硝基-1-磺酸基)乙基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮进行了定量测定。

其中依达拉奉的相关制剂包括含有依达拉奉的生理学上可以接受的合适的药用剂型。

其中定量测定方法优选高效液相色谱法，采用硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以有机相与水相的混合溶剂作为流动相。其中有机相与水相的比例为10～50∶90～50，优选比例为20～40∶80～60。

其中的有机相可以是甲醇或乙腈。其中的水相可以是醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液，pH范围为3～8，优选pH范围为3.5～5.5的磷酸盐缓冲液。

具体实施方式：

下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但不对本发明有任何限制。

实施例1：本发明化合物4-(1-硝基-1-磺酸基)乙基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮的制备

分别称取依达拉奉10g、盐酸半胱氨酸20g、亚硫酸氢钠10g加入4L水中，置98-100℃水浴中加热24小时。反应完毕，浓缩，过滤，滤液经过制备液相色谱仪分离本发明化合物，收集含有本发明化合物的分离液，浓缩分离液得本发明化合物0.3g，收率3％。

产品用核磁共振、单晶X衍射进行结构鉴定，核磁共振结果数据如下：

NMR(DMSO-d₆)

实施例2：高效液相色谱法测定依达拉奉制剂中4-(1-硝基-1-磺酸基)乙基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮的含量

照高效液相色谱法(中国药典二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水(含0.05mol/LNaH₂PO₄，H₃PO₄调pH至4.0)-甲醇(60∶40)为流动相，检测波长为243nm。

供试品溶液的制备取依达拉奉制剂样品适量，加流动相制成每1ml中含0.5mg依达拉奉的溶液，作为供试品溶液。

对照品溶液的制备取4-(1-硝基-1-磺酸基)乙基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含5.0μg的溶液，作为对照品溶液。

测定法分别精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μL注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。