[发明专利]合成培美曲塞二钠盐的新方法

说明书

本发明涉及制备培美曲塞二乙酯2的新方法

所述方法包括纯化通过在非质子有机溶剂中，在能够促进肽键形成的化学剂的存在下，化合物1和1a反应获得的混合物的步骤，

其特征在于，该混合物经受以下步骤：

a)用碱性水溶液洗涤；

b)浓缩有机相；

c)添加极性有机溶剂和/或极性有机溶剂的混合物；

d)沉淀培美曲塞二乙酯2。

本发明还涉及制备二钠盐5的方法

所述方法包括上述制备培美曲塞二乙酯2的方法。

本发明的进一步的主题是培美曲塞二乙酯2的结晶形式。

发明描述

培美曲塞是活性成分N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸、化合物4的国际非专利名称(INN)：

相关的二钠盐、化合物5，

是专用药品(pharmaceutical speciality)中含有的活性成分，该药品广泛用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性胸膜间皮瘤，并且正处于对应用于其他肿瘤病理的治疗的研究中。

培美曲塞属于多靶向抗叶酸剂类，即在一些叶酸依赖性酶系统的水平下起作用的那些抗肿瘤活性成分，该叶酸依赖性酶系统涉及嘌呤和嘧啶的生物合成，嘌呤和嘧啶的生物合成是DNA和RNA的生物合成起点。

培美曲塞的合成首次描述于US 5,344,932。该合成起始于化合物2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇，其在保护氨基和随后碘化吡咯环之后，与(S)-2-(4-乙炔基苯甲酰氨基)戊烷二酸二甲酯反应。在一系列简单反应后，这一反应的产物转化成培美曲塞。

根据最近的US 5,416,211，其通过引用并入本文，培美曲塞可根据以下方案1，由从简单前体获得的式1的4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸合成：

方案1

此第二种方法似乎还用于该活性成分的工业制备。事实上，相同类型的合成方案还描述于C.J.Barnett，T.W.Wilson和M.E.Kobierski，Org.Proc.Res.& Develop.，1999，3，184-188，其中实验实施例适合于数十千克的量级规模。

在目标是优化或改善方案1的合成方法的实验过程中，现在令人惊奇地发现，可以高收率分离具有高纯度的结晶形式的培美曲塞二乙酯2。这一实验结果完全是意外的，因为来自报道了培美曲塞二乙酯2作为固体分离的文献的仅有的实例涉及分析制备，其中粗化合物被色谱纯化，收集在溶液中，然后通过蒸发溶剂分离(E.C.Taylor和B.Liu，J.Org.Chem.2003，68，9938-9947，第9945页，synthesis of compound 25a(化合物25a的合成)，m.p.84-86℃，具有IR表征；C.J.Barnett，T.W.Wilson和M.E.Kobierski，Org.Proc.Res.& Develop.，1999，3，184-188，第188页，synthesis ofcompound 13(化合物13的合成)，m.p.169-171)。

因此，本发明涉及制备培美曲塞二乙酯2的新方法

所述方法包括纯化通过在非质子有机溶剂中，在能够促进肽键形成的化学剂的存在下，化合物1和1a反应获得的混合物的步骤，

其特征在于，该混合物经受以下步骤：

a)用碱性水溶液洗涤，并随后将如此获得的水相和有机相分离；

b)浓缩有机相；

c)添加极性有机溶剂和/或极性有机溶剂的混合物；

d)沉淀培美曲塞二乙酯2。

根据本发明，能够促进肽键形成的化学剂优选选自CDMT(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)、DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)、HOBT(羟基苯并三唑)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)，更优选CDMT(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)。