[发明专利]合成培美曲塞二钠盐的新方法

权利要求书

1.一种制备培美曲塞二乙酯2的方法

所述方法包括纯化通过在非质子有机溶剂中，在能够促进肽键形成的化学剂的存在下，化合物1和1a反应获得的混合物的步骤，

其特征在于，所述混合物经受以下步骤：

a)用碱性水溶液洗涤；

b)浓缩有机相；

c)添加极性有机溶剂和/或极性有机溶剂的混合物；

d)沉淀培美曲塞二乙酯2。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱性水溶液具有7到10，优选大于7且小于或等于8的pH。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述极性有机溶剂是C₁-C₄醇、脂族酮或芳族酮、二甲基亚砜或其混合物，优选乙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述沉淀是通过将在步骤c)中获得的混合物加热至50℃至80℃，优选60℃至65℃的温度，然后将其冷却至0℃至10℃的温度，优选冷却至约5℃来实现。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述沉淀在30℃至60℃，优选约45℃的温度下发生。

6.一种制备二钠盐5的方法

包括根据权利要求1至5中任一项所述的制备培美曲塞二乙酯2的方法。

7.根据权利要求6所述的制备二钠盐5的方法，包括以下步骤：

e)将所述培美曲塞二乙酯2溶解在质子极性有机溶剂和/或质子极性有机溶剂的混合物中，以及

f)随后水解。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述质子极性有机溶剂是C₁-C₄醇，优选乙醇。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述水解是碱水解，优选用具有10至13，优选12至13的pH的水溶液获得。

10.培美曲塞二乙酯2，其能够通过权利要求1至5所述的方法获得。

11.培美曲基二乙酯2，其呈结晶形式。

12.根据权利要求11所述的培美曲塞二乙酯2，其特征在于具有按重量计大于99.0％的纯度。

13.根据权利要求11所述的培美曲塞二乙酯2，其特征在于包括以下主要峰的PXRD衍射图：3.48；4.32；6.32；6.88；7.83；8.51；9.25；10.36；11.55；13.86；14.89；16.64；17.50；18.55；19.76；21.30；21.75；29.58±0.12θ，优选图2中所示的PXRD衍射图。

14.根据权利要求11所述的培美曲塞二乙酯2，其特征在于包括以下主要峰的FT-IR曲线：3456；3440；3321；3193；2981；2931；2910；2875；2807；2763；1731；1673；1634；1609；1582；1530；1505；1480；1445；1374；1355；1318；1202；1187；1167；1158；1104；1023；833.6；783.4；762.2；725.5；679.2±2cm^-1，优选图3中所示的FT-IR曲线。

15.根据权利要求11所述的培美曲塞二乙酯2，其特征在于显示以下峰的DSC曲线：143.2℃的放热峰，在135.7℃开始；151.7℃的吸热峰，在148.4℃开始；174.0℃的放热峰，在170.7℃开始，优选图4中所示的DSC曲线。

16.根据权利要求11所述的培美曲塞二乙酯2，其特征在于图5中所示的TGA曲线。

17.培美曲塞二钠盐5，其能够通过根据权利要求7至9中任一项所述的方法获得，优选地其特征在于按重量计大于99.7％的纯度。