[发明专利]一种(R)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(R)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法。

背景技术

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发，1992年在日本上市。它是继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。相比奥美拉唑，由于引入了氟原子，兰索拉唑的热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性。

兰索拉唑的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，其结构上的硫原子是手性中心，因此具有两个光学异构体。其右旋体(即(R)-兰索拉唑)的化学结构如下：

对于市售的兰索拉唑的消旋体，临床报道的副作用主要有头痛、腹泻、恶心等，长时间服用也可能形成肝细胞瘤和胃类肿瘤。而对于(R)-兰索拉唑，口服时比消旋体更易于被吸收，更迅速的发挥作用，在体内具有更高的Cmax(血药峰浓度)和更大的AUC(血浆药物浓度-时间曲线下面积)，不仅药效明显优于其消旋体，且毒副作用也较小。因此(R)-兰索拉唑作为活性药物具有良好的临床应用价值。

但是，(R)-兰索拉唑在水中溶解度较小，且吸湿性较强，吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。由此，有必要研制理化性质优良，利于制剂制备的(R)-兰索拉唑盐型。但目前尚未见有关(R)-兰索拉唑盐型的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对(R)-兰索拉唑水溶性差、稳定性差、流动性差、对湿度敏感、吸湿性强，应用于制剂工艺中，使操作难度大，生产成本较高，且制剂产品稳定性不高的缺陷，而提供一种理化性质更佳，流动性更好，水溶性更高，吸湿性更低，稳定性更高，利于应用于制剂工艺的(R)-兰索拉唑盐型及其晶型和制备方法。

本发明人在制备(R)-兰索拉唑脂肪胺盐的研究中发现，采用大多数药学上常用的碱性物质，只能得到胶状物、油状物或无定形物等，难以得到盐类物质。通过多次实验，本发明人意外的发现，采用叔丁胺，且特别控制冷却析晶的温度，即可获得理化性质优良(R)-兰索拉唑叔丁胺盐。

因此，本发明涉及下述技术方案：

本发明涉及如式1所示的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐。

式1

本发明还涉及一种(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型，其在使用辐射源为Cu-Kα₁的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝6.81，7.31，7.97，9.96，12.42，13.48，14.32，16.03，18.38，19.89，20.29，20.89，22.85，24.09，24.85，26.00，29.47和29.77度处有峰；2θ值误差范围为±0.3，较佳的为±0.2。

本发明进一步涉及上述(R)-兰索拉唑叔定胺盐晶型的制备方法，其包括如下步骤：在加热条件下，将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中，加入叔丁胺混合均匀，之后冷却至5℃以下析晶，分离所得晶体即可。

其中，所述的(R)-兰索拉唑可按现有方法制备，如文献CN1355798A。

其中，所述的加热条件为加热至高于环境温度，能使(R)-兰索拉唑完全溶解于有机溶剂为准，优选加热至20℃～80℃，更优选40℃～70℃，最优选40℃～60℃。

其中，所述的有机溶剂为能溶解(R)-兰索拉唑的有机溶剂，一般为C₃～C₆的酯类溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。所述的有机溶剂的量以能溶解(R)-兰索拉唑为准，一般浓度为30～500mg/ml。较佳的，将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂所得的溶液用微孔滤膜过滤后再进行后续操作。所述的微孔滤膜的孔径可按常规条件选择，一般为0.22～0.8μm，优选0.45μm。

其中，所述的叔丁胺的用量一般为(R)-兰索拉唑的摩尔量的1～10倍，较佳的为1～5倍，更佳的为1～2倍。所述的加入叔丁胺混合均匀的温度一般为20～80℃，更优选30～70℃，最优选35～50℃。所述的混合可采用本领域常用方法，如涡旋、磁力搅拌或震荡等。所述的混合的时间一般为5-40分钟为宜，优选20～30分钟。

其中，所述的冷却至5℃以下较佳的为冷却至-25～5℃，更佳的为冷却至-20～5℃。所述的冷却的时间以析出晶体为准，较佳的为冷却1小时以上，更佳的为冷却1～12小时以上。