[发明专利]一种基于胆固醇修饰的还原敏感性肿瘤靶向脂质体无效

专利信息
申请号: 201110197327.9 申请日: 2011-07-14
公开(公告)号: CN102266288A 公开(公告)日: 2011-12-07
发明(设计)人: 何勤;唐洁;覃瑶 申请(专利权)人: 四川大学
主分类号: A61K9/127 分类号: A61K9/127;A61K47/28;A61K47/34;A61P35/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 610065 四*** 国省代码: 四川;51
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摘要:
搜索关键词: 一种 基于 胆固醇 修饰 还原 敏感性 肿瘤 靶向 脂质体
【说明书】:

技术领域

本发明专利涉及药物制剂技术领域,主要涉及作为药物递送载体的一种基于胆固醇修饰衍生物制备的还原敏感性肿瘤靶向脂质体及其治疗用途。

背景技术

恶性肿瘤一直是困扰人类的重要疾病,目前尚无治愈癌症的方法。常用的化学药物疗法,由于其选择性差,毒副作用大,在应用上受到极大的限制。因此,开发一种能将化疗药物选择性地浓集在肿瘤组织,并且将其高效地载入肿瘤细胞的具有肿瘤靶向性的载体就具有十分重要的意义。

脂质体因具有良好的生物相容性,对被包载的药物具有保护作用以及良好的药动学特征被认为是非常有前途的肿瘤靶向载体。通常脂质体实现肿瘤靶向可以通过两种方式:被动靶向和主动靶向。在脂质体表面引入PEG后可以延长其循环时间,有利于其充分利用EPR效应蓄积在肿瘤组织,可实现被动靶向;在脂质体表面连接配体或抗体,可以使脂质体获得主动靶向性。

脂质体要实现高效的肿瘤靶向传递需在体内需要经历以下过程:脂质体在肿瘤组织蓄积→脂质体进入肿瘤细胞→进入细胞后的传递过程。传统的长循环材料PEG又像一道屏障,会妨碍脂质体与细胞的直接作用,降低其进入细胞的能力。所以PEG是一把双刃剑,能够增大脂质体在肿瘤组织的蓄积,赋予脂质体被动靶向性,但却不利于其进入肿瘤细胞。而一般修饰了配体的主动靶向脂质体,在血液循环中,难以避免非特异性结合,配体的暴露常常导致脂质体同血浆中的调理素结合,并最终被RES系统识别和清除。故一般的主动或被动靶向载体都存在一定的缺陷。

现有技术中,对于脂质体的表面修饰是在磷脂上进行的,如DOPE、DSPE等。由于磷脂大多带负电荷,会导致其与血浆中的蛋白结合,从而降低长循环效果。而相比于磷脂,作为脂质体另一主要材料的胆固醇具有其独有的优势,胆固醇是电中性,可以避免这一问题。同时,磷脂的化学稳定性较胆固醇差,可能在循环过程中氧化或降解。最重要的是,磷脂的价格如DSPE的价格是胆固醇的100倍。

因此,相对于磷脂修饰,对胆固醇进行修饰之后制备靶向脂质体是非常具有优势的。

发明内容

基于上述背景,为了克服一般被动或主动靶向脂质体的不足,本发明提供了一种基于胆固醇修饰衍生物制得的还原敏感性肿瘤靶向脂质体。

本发明所述的脂质体既能够充分利用聚乙二醇延长脂质体循环时间和配体促进脂质体识别和进入肿瘤细胞的优势,又能够克服配体的非特异性结合和聚乙二醇妨碍入胞的缺点。

本发明的目的之一,提供一种基于胆固醇修饰衍生物的还原敏感性肿瘤靶向脂质体,主要由磷脂、胆固醇、胆固醇衍生物制成;进一步优选地主要由磷脂、胆固醇、修饰有配体的胆固醇-聚乙二醇-配体嵌合物(Cho-PEG-X)和具有二硫键的还原敏感性胆固醇-聚乙二醇嵌合物(Cho-S-S-PEG)制得,其中基于总脂质的摩尔百分比计,磷脂10%~90%、胆固醇10%~90%、Cho-PEG-X 0.1%~10%和Cho-S-S-PEG2%~20%。

在某一实施方案中,优选地,其中基于总脂质的摩尔百分比计,磷脂30%~70%、胆固醇10%~35%、Cho-PEG-X 0.1%~5%和Cho-S-S-PEG 5%~10%。

本发明所述的磷脂包括中性磷脂及带电荷磷脂。

所述中性磷脂及带电荷磷脂,包括但不限于磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油。

在一个实施方案中,本发明的磷脂优选卵磷脂。

本发明的目的之一,提供一种基于胆固醇修饰衍生物的还原敏感性肿瘤靶向脂质体组合物,包含磷脂、胆固醇、Cho-PEG-X、Cho-S-S-PEG和活性剂,其中基于总脂质的摩尔百分比计,磷脂10%~90%、胆固醇10%~90%、Cho-PEG-X 0.1%~10%和Cho-S-S-PEG2%~20%,如本领域所知的,活性剂的剂量可以依据包含在载体中的活性剂来调整。

任何活性剂都可以包括在本发明的脂质体组合物中,例如,治疗剂和/或显像剂。

本发明的活性剂可以是抗肿瘤剂。适合的抗肿瘤剂的例子包括但不限于,烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇的衍生物、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。

本发明所述的Cho-PEG-X是修饰有配体的胆固醇-聚乙二醇-配体嵌合物,该嵌合物是通过在胆固醇的3位羟基衍生一个游离的氨基后,利用该氨基与具有双功能基团的PEG链一端的活性酯基团反应生成酰胺键,再将配体X连接在PEG链另一端的马来酰亚胺基团上制备而成的。

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