[发明专利]一种基于胆固醇修饰的还原敏感性肿瘤靶向脂质体

权利要求书

1.一种基于胆固醇修饰衍生物的还原敏感性肿瘤靶向脂质体，其特征在于主要由磷脂、胆固醇、胆固醇衍生物制成；进一步优选地主要由磷脂、胆固醇、修饰有配体的胆固醇-聚乙二醇-配体嵌合物（Cho-PEG-X）和具有二硫键的还原敏感性胆固醇-聚乙二醇嵌合物（Cho-S-S-PEG）制得，其中基于总脂质的摩尔百分比计，磷脂10%～90%、胆固醇10%～90%、Cho-PEG-X 0.1%～10%和Cho-S-S-PEG2%～20%。

2.根据权利要求1所述的脂质体，其特征在于，其中基于总脂质的摩尔百分比计，磷脂30%～70%、胆固醇10%～35%、Cho-PEG-X 0.1%～5%和Cho-S-S-PEG 5%～10%。

3.根据权利要求1或2所述的脂质体，其特征在于，所述磷脂选自中性磷脂及带电荷磷脂，包括但不限于磷脂酰胆碱（卵磷脂）、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油；所述磷脂优选卵磷脂。

4.一种Cho-PEG-X化合物，其特征在于其是修饰有配体的胆固醇-聚乙二醇-配体嵌合物，该嵌合物是通过在胆固醇的3位羟基衍生一个游离的氨基后，利用该氨基与具有双功能基团的PEG链一端的活性酯基团反应生成酰胺键，再将配体X连接在PEG链另一端的马来酰亚胺基团上制备而成的。

5.一种Cho-S-S-PEG化合物，其特征在于其是具有二硫键的还原敏感性胆固醇-聚乙二醇嵌合物，该嵌合物是通过在胆固醇的3位羟基衍生一个游离的氨基后，利用该氨基同交联剂3-(2-吡啶二巯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯（SPDP）形成含二硫键的中间产物，再加入PEG-SH发生二硫键的交换反应制备而成的。

6.一种基于胆固醇修饰衍生物的还原敏感性肿瘤靶向脂质体组合物，其特征在于包含权利要求1所述的脂质体和活性剂。

7.根据权利要求4所述的脂质体组合物，其特征在于所述活性剂可以是抗肿瘤剂；包括但不限于，烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇的衍生物、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。

8.根据权利要求6或7所述的脂质体的组合物，其特征在于，包含磷脂、胆固醇、Cho-PEG-X、Cho-S-S-PEG和活性剂，其中基于总脂质摩尔百分比计，磷脂30%～70%、胆固醇10%～35%、Cho-PEG-X 0.1%～5%和Cho-S-S-PEG 5%～10%；其中，按重量百分比计算，活性剂占总脂质的1%~50%。

9.根据权利要求6所述的脂质体组合物，进一步包含外源性的还原性物质如L-半胱氨酸（L-cys）、二硫苏糖醇（DTT）、谷胱甘肽（GSH）)，促使Cho-S-S-PEG中的PEG链可以从脂质体表面断裂脱离。

10.一种制备权利要求6所述的基于胆固醇修饰衍生物的还原敏感性肿瘤靶向脂质体组合物的方法，包括薄膜分散-超声/过膜法，胶束插入法。