[发明专利]3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及采用路易斯酸作为催化剂,合成丁酸氯维地平关键中间体3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物的工艺方法。

背景技术

3-氧代丁酸-2-腈乙酯是制备高血压药物丁酸氯维地平的重要中间体。目前关于丁酸氯维地平的合成很多，虽然合成路线不尽相同，但都不能避开使用中间体β-酮酸酯1作为有关原料。现有专利涉及到关键中间体3-氧代丁酸-2-腈乙酯合成的报道较少。

现有报道中，JP5262696报道采用双乙烯酮与3-羟基丙腈反应，得到3-氧代丁酸-2-腈乙酯。虽然反应为定量反应，但是由于原料双乙烯酮易燃易爆、有较高的毒性和催泪作用，同时又很容易自聚，并放出大量的一氧化碳而引起爆炸，不利于储存和运输。考虑到双乙烯酮的性质，使该步反应工业化生产难度较大。

发明内容

本发明提供了一种由乙酰乙酸酯为原料，通过路易斯酸催化的酯交换反应制备3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物的方法。该方法可完全避开使用双烯酮试剂，避免反应条件苛刻，操作不安全等问题，并能适应工业化生产要求。不仅原料简单易得，且操作安全性大大提高。

本发明以乙酰乙酸酯为原料，在路易斯酸催化下，与羟基乙、丙、丁、戊、己或庚腈发生酯交换反应，生成目标化合物3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物，然后采用减压蒸馏的方法得到目标产品。

 

本发明方法可用下述反应式表示：

                                                 

R1是选自直链或支链的低级（1-5个碳原子）烷基，n=0-5。

本发明优选目标化合物是3-氧代丁酸-2-腈乙酯。

按照本发明，所选的有机溶剂是苯、甲苯、环己烷、正己烷、二氧六环、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二硫化碳等这些溶剂中的一种或多种混合溶剂。优选环己烷、苯及其混合溶剂。 

有机溶剂的加入量与原料乙酰乙酸甲酯的体积比为1-10:1。

所用的路易酸催化剂为碘、三碘化铟、硼酸、氯化锌、氯化铝等。

路易斯酸的用量为原料乙酰乙酸甲酯的0.01-0.2当量。

反应物的摩尔比为乙酰乙酸甲酯：3-羟基丙腈=1:1-5当量。

反应时间为0.5-72h。

反应温度为50-180℃。

后处理纯化方法为柱层析和减压蒸馏。

具体实施方式

本发明化合物可按下述合成路线制备。然而发明不限于这些方法，还可按其他方法进行制备。

实施例一：

将100 g化合物2、71 g化合物3、1 L环己烷混合后，再加入10%三苯基膦于130℃回流反应，TLC监测。反应完毕，浓缩，残余物硅胶（60-120目）柱层析，洗脱剂比例为乙酸乙酯:环己烷2:8，得纯品目标化合物86.8 g，收率65%。

实施例二：

50 g化合物2、50 g化合物3、500 ml甲苯混合，加入5% I2，适量分子筛，于130℃回流反应，TLC监测。反应完毕，加入50ml 1mol硫代硫酸钠溶液，搅拌片刻，分出有机层，有机层水萃后，浓缩至最小体积，得棕色油状物。减压蒸馏，于127-129℃蒸出产品，得澄清透明无色液体37g，收率55.4%。

实施例三：

75 g化合物2、70 g化合物3、1 L环己烷混合，加入5% I2，于130℃回流反应，TLC监测。反应完毕，加入75 ml 1N硫代硫酸钠溶液，搅拌片刻，分出有机层，有机层水萃后，浓缩至最小体积，得棕色油状物。减压蒸馏，于127-129℃蒸出产品，得澄清透明无色液体45g，收率45%。