[发明专利]一种两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物及其制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

很多用于治疗的药物由于溶解性能较差，使其应用受到很大的限制。改善药物的溶解性，提高药物的生物利用度是医药学面临的急待解决的问题。两亲性聚合物在水介质中可以发生微相分离形成具有疏水性内核与亲水性外壳的超分子聚集体，在药学领域中主要作为难溶性药物的增溶载体，避免了低分子表面活性剂增溶效果不理想、毒性较大的缺点，其疏水性的内核还可以保护药物不降解，并控制药物缓慢释放，而亲水性外壳则有助于胶束在血液中的长时间循环，因此是近年来药物递送系统中的研究热点。

作为药物增溶载体的聚合物胶束大多是由单体合成的两亲性嵌段共聚物，但由于多数材料难以满足生物相容性和生物可降解性等要求，大大限制了合成单体的选择。目前已报道的亲水性嵌段一般局限于聚乙二醇(PEG)和聚氧乙烯(PEO)，疏水嵌段局限于聚内酯或聚氨基酸类，后者作为疏水嵌段可能导致免疫反应，且肽键很容易被体内的酶分解，释药速率的控制不理想。因此，开发新型安全载体材料，可以促进聚合物胶束在药学领域中的应用。

壳聚糖(Chitosan)是由2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖以β-1，4糖苷键形式连接而成的多糖。广泛存在于甲壳纲动物虾和蟹的甲壳、昆虫的甲壳、真菌的细胞壁等中，是自然界仅次于纤维素的第二大天然高分子。壳聚糖能被人体吸收利用，与人体的组织器官及细胞有良好的生物相容性，无毒，具有生物降解性，降解过程中产生的壳寡糖在体内部积累，几乎无免疫原性，同时具有多种生物活性，在临床医学、医药生物材料和组织工程材料方面显示了多方面的应用，取得了许多意想不到的效果，参见蒋挺大.壳聚糖[M].北京：化学工业出版社，2006：205-270。同时，壳聚糖还有很好的吸附性、成膜性、通透性、成纤性、吸湿性和保湿性，已被广泛应用于工业、农业、食品、日化、污水处理、纺织印染等领域。由于壳聚糖不能直接溶于水，限制了其应用范围。为拓宽其应用范围，可以利用其分子链上大量的活性基团——氨基和羟基，进行化学修饰，改善其水溶性和表面活性，提高应用价值。若在壳聚糖骨架上分别引入亲水和疏水基团，即可形成水溶性的两亲性聚合物，使其具有良好的表面活性、泡沫性、乳化性、吸湿保湿性，参见隋卫平等.(2-羟基-3-丁氧基)丙基-羟丙基壳聚糖的应用性质[J].应用化学，2002，19(9)：890-892。

胆汁酸是存在于人体内的一种天然双亲分子，属甾类化合物。胆汁酸在肝脏中经酶催化合成，储存于胆囊中，进入小肠参与脂肪的消化吸收，又通过肠膜吸收回到肝脏，从而参与肝肠代谢的循环过程，具有高度的生物活性和生物相容性。甾核上有一个或多个羟基与三个甲基，而侧链上则有一个羧基，羟基与侧链羧基一起形成胆汁酸分子的亲水部分，而三个甲基则形成分子的憎水部分，所以胆汁酸体现明显的双亲性。胆汁酸的独特优异性能和结构特点使其在分子识别、人工受体、分子钳、智能型分子伞以及生物医用材料(细胞支架，组织修复替代材料，控释及靶向药物载体等)、智能高分子(热敏材料，pH响应材料，生物传感材料等)等研究领域起到重要应用，参见欧阳贵平.胆酸衍生物的合成及其应用.合成化学，2009，17(2)：140-145。但是胆汁酸的水溶性和增溶效果较差，若将胆汁酸以侧基的形式键合到水溶性高分子化合物，可以得到水溶性和增溶性好的两亲性化合物，参见Marieta Nichifor等.胆酸疏水改性葡聚糖在水中的聚合性质.高分子，1999，32(21)：7078-7085(Marieta Nichifor，Antonio Lopes，Adrian Carpov，Eurico Melo.Aggregation in Water of Dextran Hydrophobically Modified with Bile Acids.Macromolecules，1999，32(21)，7078-7085)。

发明内容

本发明针对现有技术中壳聚糖水溶性差、没有增溶乳化能力等缺点，提供一种水溶性好的疏水改性的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物，通式I如下：