[发明专利]一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用。

背景技术

据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。

肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR）家族抑制剂等。

吉非替尼（gefitinib ，C₂₂H₂₄CIFN₄O₃）是选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。吉非替尼可以阻断EGFR向肺癌细胞发送增殖信号，从而抑制癌症发展，患者生存率高，耐受性较好，大多数不良反应轻微并且可逆，因为药物不良反应而停止治疗的患者仅有1%。

2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为易瑞沙(Iressa，ZD1839）。2003年5月，美国食品药品管理局批准吉非替尼成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前已被澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。2009年7月1日，欧盟药品管理局正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线的治疗。2005年2月28日，中国食品药品监督管理局批准吉非替尼用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。继此适应症后，2010年11月，易瑞沙在中国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。目前临床研究结果表明，易瑞沙对东方人种（亚洲人为主）、女性、非吸烟者、肺泡细胞癌或腺癌患者的有较高疗效。

吉非替尼为难溶性物质，而从可能导致其生物利用度低。现市场所售仅为吉非替尼普通片，平均绝对生物利用度仅为59%，价格昂贵，且其添加了表面活性剂，对机体有一定的刺激性。

发明内容

    本发明的目的在于根据现有的吉非替尼普通片存在的价格昂贵、添加表面活性剂对机体有刺激、生物利用度低等问题，提供一种吉非替尼分散片，该分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在两分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。

本发明另一目的在于提供上述吉非替尼分散片的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供上述吉非替尼分散片的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

分散片崩解后可形成均一的、能通过710μm孔径筛的清澈或略带乳色的水溶液或混悬液，吸收较快、充分，可提高某些难溶性药物的生物利用度，生产条件无特殊要求。因为吉非替尼为难溶性药物，特制成分散片剂型，以提高其生物利用度。

一种吉非替尼分散片，由如下按照重量百分数计的组分组成：吉非替尼10~65%，填充剂10~30%，崩解剂10~50%，酸化剂5~60%，粘合剂0.1~20%，润滑剂及助流剂0.1~30%。

作为一种优选方案，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、糖醇类中的任意一种或多种的混合物。

作为一种优选方案，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种的混合物。

作为一种优选方案，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、磷酸溶液中的一种或多种的混合物。

作为一种优选方案，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或多种的混合物，特别优选为聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇或其混合物。

作为一种优选方案，所述润滑剂为但不限于硬脂酸镁、滑石粉或其混合物，助流剂包括但不限于微粉硅胶。