[发明专利]基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物

说明书

本申请是申请号为200480031500.6，申请日为2004年10月28日，发明名称为“基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明与制药工业有关，涉及有效组分的药物剂量的制剂。更特别地，本发明涉及适用工业生产的咪唑克生(idazoxan)盐的非薄膜衣片剂的稳定制剂，其含有5-100mg的有效组分和通过常规释放。该片剂在能防水蒸汽的防漏包装中。优选使用的咪唑克生盐是盐酸咪唑克生多晶型物。

背景技术

已知咪唑克生具有针对α₂-肾上腺素能受体的拮抗性质。在专利EP033655中公开了该化合物的化学结构、其合成方法、特定药物制剂和其作为抗抑郁药剂的治疗应用。在人类临床医学中已经研究了咪唑克生在治疗抑郁中的应用，剂量为5-40mg、每日三次、4个多星期，其显示出对Hamilton scale against placebo的显著改进。(Drug of the Future (未来药物)，10，No.9，782，1985)。在猴子或大鼠上也已经进行过多种研究来评价不同化合物对类似于帕金森疾病的症状的效果，例如在大鼠中由利血平诱导的症状(F.C.Colpaert，Neuropharmacologie，26，1431，1987)或由神经毒素MPTP诱导的症状(F.C.Colpaert等，Brain.Res.Bul.，26，627，1991)。更明确地，专利FR 92 14694涉及咪唑克生和其衍生物在制备用于治疗帕金森疾病的药剂中的应用、其突发性形式的进展和演变。专利中请FR 96 03674涉及含有米那普仑(milnacipran)和咪唑克生的产品，其作为结合的药物配制品同时、分别或连续服用用于治疗抑郁症，其各种形式和使用抗抑郁剂的病理。

在咪唑克生的大规模工业应用之前必须解决几个问题。特别地，必须找到与该有效组分相容的赋形剂、选择适合保证其稳定性的载体的形式和寻找一种制备方法，特别是考虑到咪唑克生的吸湿性和稳定性问题。而且，有效组分必须显示出在粒度和片剂成型性(tabletability)方面的适当的物理性质。因此必须选择一种合适的防漏包装，其保护有效组分避免受潮。这些尚未解决的问题是本发明所要解决的。

发明内容

本发明涉及一种含有相对于总质量5-25％的咪唑克生的盐或水合物或其衍生物、10-40％的微晶纤维素、0.1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶态二氧化硅和25-90％的乳糖的药物组合物。优选本发明涉及一种含有相对于总质量5-20％的咪唑克生的盐或咪唑克生水合物、10-40％的微晶纤维素、1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶态二氧化硅和29.5-84.8％的乳糖的药物组合物。

“咪唑克生及其衍生物”指的是具有通式I的化合物：

其中R为氢原子、线性或支链的C₁-C₄烷基基团、线性或支链的C₁-C₄烷氧基基团、其药学上可以接受的盐、其消旋物、其旋光异构体和其多晶型物。优选R为氢原子、甲氧基或N-丙基基团。本发明的一个方面因此涉及如上所定义的稳定的制剂，其含有通式II的咪唑克生：

盐酸咪唑克生在其C2手性中心有一个质子，因此存在两种潜在的R(-)和S(+)对映异构体。本发明的药物组合物优选含有外消旋混合物，但组合物中的咪唑克生有可能富集该对映异构体中的一种或另一种，甚至实际上只含有该对映异构体中的一种或另一种，只要能通过例如手性柱的方式将两种立体异构体分离。这两种对映异构体具有不同的药物动力学特征(参见实施例8)，但即使将这两种对映异构体分离，在体外(在生理条件下，Ph7.4，37℃；参见实施例8.1)和体内(参见实施例8.2)中存在着从一种形式向另一种形式的互变现象。咪唑克生的多晶型形式也包括在该定义中。

在一个优选的实施方式中，咪唑克生盐是盐酸咪唑克生，润滑剂是山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁与有效组分不相容。

本发明的药物组合物特别适用于工业生产，该组合物是稳定的。当一种制剂有可能在旋转生产设备中成批获得，并且满足欧洲药典关于片剂的主要测试，则将该制剂描述为“能够工业化生产”或“适于工业化生产”。“稳定”指的是在40℃、75％RH(相对湿度)下放置一个月后产生少于1.5％的分解杂质，在25℃、60％RH下放置2年后产生最多2％的杂质的带包装的片剂。