[发明专利]头孢米诺钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种头孢米诺钠的制备方法。

背景技术

抗感染药物是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售14％左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。

头孢米诺钠，化学名称为：(+)-(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙硫基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，CAS号：75498-96-3，分子量：541.56，分子式为：C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃，其多以七水合物的形式存在。头孢米诺钠七水合物的分子式为：C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃·7H2O，分子量：667.67，化学结构式如下：

头孢米诺钠是一种新的全合成头孢类抗生素，用于对本品敏感的链球菌属(除肠球菌)、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、嗜血流感杆菌等细菌属引起的以下感染：败血症、扁桃腺炎、扁桃周围脓肿、支气管炎、支气管扩张感染、慢性呼吸疾病二次感染、肺炎、肺化脓症、肾孟肾炎、膀胱炎、胆囊炎、胆道炎、腹膜炎、骨腔腹膜炎、子宫附件炎、子宫内感染、骨盆死腔炎和子宫旁结合组织炎内感染。

感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。在我国，由于广大的农村人口以及仍还很落后的医疗保健体系，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是致残和致死的主要原因。

中国专利ZL200910169644.2中公开了一种新路线的头孢米诺钠化合物的制备方法，包括将7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠，反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃，反应产物冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶，过滤，冷冻干燥，得头孢米诺钠化合物。该方法合成操作过程复杂，且经过多次的萃取，导致最终产品的收率低，且采用了大量的有机溶剂，安全性得不到保障。

申请号为CN201010568807.7的中国专利申请中公开了一种头孢米诺钠化合物及其新方法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附、电渗析装置处理和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。但其精制纯化的步骤较多，处理较繁琐，不适于工业化应用。

发明内容

本发明提供了一种工序简单、收率高、质量可控且适于工业化生产的头孢米诺钠的制备方法，制得的头孢米诺钠纯度高且质量好，从根本上避免了现有制备方法制备的头孢米诺钠存在的收率低，操作复杂，流动性差，产品稳定性差的现象，大大提高了产品的合格率。

一种头孢米诺钠的制备方法，包括步骤：

将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中，用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0，进行缩合反应，反应产物经后处理得到头孢米诺钠。

为了达到更好的发明效果，优选：

所述的缩合反应的条件为：在-5℃～0℃反应1.5小时～3小时，再升温至0℃～5℃反应1.5小时～2.5小时。最优选：所述的pH值为6.8；所述的缩合反应的条件为：在0℃反应2小时，再升温至2℃反应2.5小时。该条件可以使缩合反应于一个温和的环境中进行，反应更加完全且反应的副产物较少，保证最终目标产物具有更高的收率。

所述的缩合反应最好在搅拌状态下进行，可进一步使所得产物头孢米诺钠的晶型均匀，流动性好，利于后续头孢米诺钠制剂的制备。所述的搅拌的速率为260转/分钟～500转/分钟，进一步优选为300转/分钟～450转/分钟，最优选450转/分钟。