[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名为双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，结构式如式1所示：

瑞舒伐他汀钙是一种有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCoA还原酶)抑制剂，可用于治疗高胆甾醇血、高脂蛋白血和动脉粥样硬化，它在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀钙的一个缺点是：在某些情况下，如较高温度、较高湿度、或光照条件下，它很容易降解，形成的主要产物(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，而且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。

因此，为了得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，国内外药物工作者做了很多工作。

中国专利ZL93100650中公开了一种含有他汀化合物的稳定药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质(例如碳酸盐或碳酸氢盐)来达到稳定作用。

在WO0154668、WO0154669或US6316460等专利说明书中对市售(以Crestor为商品名)的药物组合物进行了描述，根据这些描述，仅通过用pH辅助化剂不能完成包含瑞舒伐他汀钙的稳定药物组合物的制备，而是还需要存在多价金属盐来防止形成内酯和氧化分解产物。在该药物组合物中，用多价金属(Ca、mg、Zn、Al、Fe及其组合)的无机盐作为稳定添加剂，例如硅酸铝、硅酸镁、正磷酸钙、正磷酸镁和正磷酸铝。所述的市售(以Crestor为商品名)药物组合物包含正磷酸钙作为稳定剂。

WO02089788描述了包含他汀的药物组合物，通过加入氨基糖(例如N-甲基-葡萄糖胺)来提供其稳定性。根据说明书，与无机碱土金属盐相比，氨基糖的优点为其不会刺激肠粘膜。

WO0053173描述了包含他汀作为活性成分的缓释的药物组合物，其中通过特殊的凝胶结构和肠包衣剂型来阻止活性成分在胃中释放和酸性条件下的内酯形成。

WO0162230描述了一种甘露醇基颗粒，其中将活性成分他汀类药物溶解于氢氧化钠溶液中并将其与制粒溶液一起加入到所述药物剂型中。

WO2008035128描述了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，其中，以氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定剂。

上述文献所描述的瑞舒伐他汀钙组合物通过pH控制、或加入稳定剂、或制备成特殊制剂等方式来提供其稳定性，处方工艺繁琐，周期长，成本高，不利于规模化生产。

WO2010006451描述了一种不含有稳定剂的包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物，其中所用赋形剂包含微粉硅胶。瑞舒伐他汀钙为不稳定性药物，由于药用辅料质量参差不齐，新的药用辅料的加入给药物稳定性带来新的风险。实验发现，使用某些厂家的微粉硅胶制备的瑞舒伐他汀钙片稳定性下降；并且，当处方中微粉硅胶含量较大时，压片过程中会出现甩粉现象，造成较大片重差异。

发明内容

为了克服现有技术缺陷，本发明主要目的在于提供一种新的、稳定的包含瑞舒伐他汀钙的组合物，该组合物中不需要加入稳定剂、或微粉硅胶、或制备成特殊制剂，为普通片剂。本发明的另一目的在于提供一种所述瑞舒伐他汀钙片的制备方法。

因此，本发明一方面提供一种瑞舒伐他汀钙片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯中由瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂组成，所述乳糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖，所述微晶纤维素为流通蒸汽干燥微晶纤维素或喷雾干燥微晶纤维素。

其中：

所述乳糖粒径范围为150～212μm，优选为喷雾干燥乳糖系列(德国美剂乐公司生产)中的100(平均粒径150μm)和90(平均粒径160μm)，或颗粒乳糖系列(德国美剂乐公司生产)中的Tablettose70(平均粒径212μm)、80(平均粒径180μm)和100(平均粒径150μm)，以及其它任何适合于直接压片型号的乳糖。