[发明专利]氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体联合应用方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体的联合应用，更具体地，涉及一种包含氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体的组合物，以及氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体在制备治疗或预防促炎或自身免疫疾病的药物中的应用。

背景技术

奎宁类化合物(如氯喹和阿莫地喹)一直应用于疟疾的治疗与预防。由于奎宁类化合物可以结合血红蛋白的血红素，因此可以阻断寄生虫引起的血红素的生物结晶，进而血红素积累最终导致细胞裂解和寄生虫细胞的自身消化。氯喹和它的类似物也被用来作为非甾类药物来治疗自身免疫疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮，哮喘等。然而，氯喹来抑制免疫系统的机制尚不明确。

糖皮质激素受体(GR)是核受体家族成员，通过转录激活或转录抑制的方式来调控目的基因的表达。根据GR对主要炎性细胞因子(如TNF-alpha，IL-8，IL-6，AP-1)的转录抑制特性，可以作为治疗如类风湿性关节炎，哮喘，移植排斥反应和过敏性皮肤病等抗炎和自身免疫疾病的靶点。同时，由于皮质激素可诱导白血病细胞的凋亡，GR也作为白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞白血病的治疗靶点。

发明内容

本发明涉及氯喹或其衍生物(a)与糖皮质激素受体(GR)的配体(b)的组合应用。

本发明的一个目的是提供一种组合物，该组合物包含：

(c)如式I所示的氯喹及其衍生物或者它们的对映体、异构体、互变异构体、酯及前药、可药用盐或水合物；和

(d)糖皮质激素受体(GR)的配体，

式I

其中，在式I中，

L未取代的或有取代基取代的亚苯基、未取代的或有取代基取代的亚C4～6环烷基、未取代的或有取代基取代的亚C2～C4烷基、亚(苯基C1～C4烷基)、或者(其中，n为1～4的整数，优选为1～2的整数)，

所述的取代基为C1～C3烷基、羟基、苯基、C1～C3烷氧基苯基、或者羟基苯基；优选为

或者

R1和R2各自独立地为氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基、或同时被羟基和C1～C3烷基氨基C1～C3烷基取代的苯基；或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N、O和S中的杂原子；优选地，R1和R2各自独立地为氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基、苯基、或或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N和S中的杂原子；

R3是氯、溴、氟、NH₂、或者C1～C3烷基氨基；优选为氯、NH₂、或者C1～C3烷基氨基；

最优选地，式I所示的氯喹及其衍生物为以下化合物：

(化合物4047)、

(化合物4050)、

(化合物4064)、

(化合物4104)、

(化合物4106)、

(化合物4079)、

(化合物4080)、

(化合物4703)、

(化合物4704)、

(化合物4705)、

(化合物4708)、

(化合物4710)、

(化合物4711)、

(化合物4714)、

(化合物4715)、

(化合物4716)、

(化合物4717)、

(化合物4723)、

(化合物4726)、

(化合物4729)、

(化合物4730)、

(化合物4731)、或者

(化合物4737)。

所述糖皮质激素受体(GR)的配体优选为地塞米松、氢化可的松、脱酰可的发唑(deacylcortivazol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、醋酸去炎松(triamcinolone)、或布地缩松(budesonide)等药物。

本发明所述组合物进一步包含药学上可接受的辅料。

所述可药用盐可以为上述式I所示氯喹及其衍生物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。