[发明专利]γ-羟基炔酸酯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生化技术领域，涉及一种γ-羟基炔酸酯衍生物；本发明同时还涉及γ-羟基炔酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症已成为威胁人类生命健康的主要杀手。据报道，全球癌症发病率呈急剧上升趋势，在未来十几年将增加50％。我国近二十多年来癌症发病率增长近70％，而死亡率增长近30％。随着有机化学的飞速发展，化疗已成为肿瘤治疗中发展最快的领域之一。它不仅是肿瘤治疗的辅助手段，而且已经逐渐发展成为最为普遍、有效的方法和手段之一。因而具有潜在抗肿瘤活性化合物的分离、设计合成与改造必将为化疗提供必备基础。

研究发现炔丙醇结构是许多天然产物及药物分子中重要的手性结构单元。该类化合物广泛存在陆生植物及海洋生海绵体类生物体内，近年研究人员也发现在各类真菌的次生代谢产物中也含有该类结构，目前已报道的天然产物中有超过1000种包含该结构的化合物。该类化合物表现出广泛的多重生物活性，例如细胞毒性，抗菌杀菌活性，抗癌抗肿瘤，抗HIV活性，多种酶抑制作用等。虽然几类重要的抗癌药物(如Calicheamycin，C-1027，Esperamicin，Maduropeptin)及AIDS药物(如Efavirenz)也含有该结构，但是不对称合成方法的发展大大限制了人们对此类化合物的构效关系研究及含有此类结构新药的创制。

以下为天然产物中分离所得含炔天然产物中的几类主要结构单元：

其中A、B、C三类手性炔丙醇结构最为普遍，含炔脂肪酸D、E类化合物次之，对于天然产物分离条件稳定性较差的γ-羟基丙炔酸结构F则较为罕见，但是表现有较好的生物活性。由此可见，炔丙醇结构以及不饱和的脂肪酸结构是该类化合物表现多重生物活性的重要结构砌块。

因而天然产物中结构较为罕见但有较好抗肿瘤活性的γ-羟基丙炔酸结构必将成为发展新型抗肿瘤药物的重要前体。但是由于此前缺乏成熟实用的γ-羟基丙炔酸的不对称合成方法，从而导致未能对此类化合物作系统的抗肿瘤活性研究。此外此类结构亦是合成其他具有生物活性化合物极为重要的结构砌块及合成中间体。虽然手性炔丙醇的不对称合成在近十年来得到了飞速的发展，但是此类不对称合成方法的发展仅限于A、B、C类简单结构的构建，γ-羟基丙炔酸(F)的不对称合成因其活泼的结构特点受到了极大的局限性。针对于此，发展了简便易行的各类手性炔丙醇结构的不对称合成方法，尤其手性γ-羟基丙炔酸酯的不对称合成方法，并成功将其应用于-系列重要生物活性化合物的不对称全合成。

发明内容

本发明的目的在于提供提供一种具有抗肿瘤活性的γ-羟基炔酸酯衍生物。

本发明的另一目的是提供一种γ-羟基炔酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

一、γ-羟基炔酸酯衍生物

本发明γ-羟基炔酸酯衍生物，其结构式如下：

R₁为氢原子，(C1～C6)-烷基，卤原子取代的(C1～C6)-烷基，(C1～C6)-烷氧基，优选甲氧基，卤原子取代的(C1～C6)-烷氧基，氨基，单(C1～C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1～C6)-烷基氨基。

R₂为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基，(C1～C20)饱和脂肪基，(C1～C20)不饱和脂肪基，(C2～C20)-链烯基，(C2～C20)-链炔基。

所述取代的苯基的结构式如下：