[发明专利]N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸替罗非班关键中间体---N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法。 

背景技术

盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-O-4-(4-哌啶基)丁基)-L-络氨酸盐酸盐单水合物，TRFB·HCl·H₂O)作为一种可逆性非肽类血小板GPIIb/IIa受体拮抗剂由国际药业巨头-Merck公司于上世纪90年代开发，并于1998年5月成功通过美国FDA批准上市，目前该血小板拮抗剂已在瑞士、中国、德国以及荷兰等国广泛上市使用。该药适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班结构式如下： 

迄今为止，化学家们开发了多条盐酸替罗非班的合成路线： 

专利US750647描述了盐酸替罗非班的原始合成路线，该路线由4-哌啶-2-乙醇出发，经11步完成替罗非班的合成，路线中涉及Swern氧化、Witigg反应、硼烷还原等反应，该路线由于步骤长、总产率低，且第10步需要柱层析纯化导致了不能工业化放大生产。 

专利CN1844099公开的制备盐酸替罗非班的新工艺。该工艺包括4-(4-吡啶基)-丁基氯还原生成4-(4-哌啶基)丁基氯，随后4-(4-哌啶基)丁基氯原位转化为4-(4-哌啶基)丁基碘。4-(4-哌啶基)丁基碘和N-丁基磺酰基-L-络氨酸在碱性条件下缩合制备替罗非班，后者再成盐转化为目标产物。该路线起始原料4-(4-哌啶基) 丁基氯的制备专利人提供了两条路线，一是4-(4-哌啶基)丁基氯用Pd/C氢化制备4-(4-吡啶基)丁基氯；二是4-(4-吡啶基)丁基氯用金属钠在乙醇做溶剂条件下进行还原制备4-(4-吡啶基)丁基氯。第一条路线重现性差；第二条路线由于要使用非常活泼的金属钠。基于上述原因，该专利同样对于工业放大生产有一定的局限性。 

Merk公司专利US5206373(Tetrahedron，1993，49，5767；中国专利CN1050832)使L-络氨酸在BSTFA(二甲基甲硅基-三氟乙酰胺)作用下和丁基磺酰氯反应得到N-丁基磺酰基-L-络氨酸。N-丁基磺酰基-L-络氨酸在碱性条件下和4-吡啶丁基氯缩合制备中间体N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸，后者进一步经氢化、盐酸化以及精制等工序完成盐酸替罗非班的制备。中国专利CN1415606的关键点和专利US5206373几乎一样，唯一区别是专利US5206373是使用N-丁基磺酰基-L-络氨酸和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合，而专利CN1415606使用N-丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合。这些专利都涉及中间体4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷的制备，专利US5206373使用了非常危险的正丁基锂，需在-70℃低温且无水条件下反应，反应条件苛刻，实际中难以工业化；而专利CN1415606由于使用了LiAlH₄还原，同样难以放大生产。这些专利的路线式如下： 

Merk公司专利CN1040534则提供了一条较为可行的方法。该方法关键反应为N-丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯和4-吡啶丁醇在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下发生Mitsunobu反应，制备关键中间体N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯。该关键反应的缺陷在于产率较低，所用三苯基膦数量很大，且反应过程中会 生成大量对环境有害的三苯基氧膦，造成后处理相当繁琐。该关键反应如下式所示： 

发明内容

本发明的目的是提供一种制备N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的方法，该方法主要解决目前合成方法中存在的步骤长、总产率低、难操作、难以工业上放大生产和后处理繁杂等技术问题。 

为了实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案如下： 

N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法，包括如下步骤： 

A：在有机溶剂中，在碱作用下，4-吡啶丁醇和甲磺酰氯反应得到甲磺酰吡啶丁醇； 

B：将步骤A得到的未经纯化的甲磺酰吡啶丁醇，在碱性条件下，在相转移催化剂存在下，在有机溶剂中和N-正丁基磺酰基L-络氨酸烷基酯缩合得N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯；反应式如下：