[发明专利]丁酸氯维地平微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及丁酸氯维地平微球及其制备方法。

背景技术

高血压是常见的心血管疾病。在中国，18岁以上人群中，有18.8%有高血压倾向。据不完全统计，中国目前至少有高血压患者1.6亿人。医学研究表明：收缩压/舒张压没升高10/10mmHg，患者心血管疾病死亡的风险就会相应增大一倍。

平稳的血压控制在多种疾病的临床条件下都是至关重要的。在许多严重的临床情况下，例如在进行心脏手术、脑部手术、矫形手术或纤维手术的大多数患者中，可调整的血压控制具有很大的重要性。在这些情况下，往往最重要的是要迅速地、安全地将血压降低到某一预定水平，并将其维持某一预定的时间，然后使其迅速恢复正常。在上述医疗情况下，关键要在给予最小注射量的条件下同时达到保证病人安全和降压的双重需要。另外，快速有效地控制高血压急症，对阻止永久性的终末期器官衰竭十分重要。快速降压的同时需要注意防止血压过低引起的灌注不足和局部缺血。然而，对于已出现器官衰竭迹象或无法口服药物的危重病人，必须通过静脉给予降压药物。

目前临床上用于控制重症病人血压的药物中，并没有一种可兼顾血管选择系、输液过程中迅速起效、迅速结束以及物静脉注射毒性的要求。因此，开发研制一种药物浓度适宜、能迅速降低并精确控制血压的药物制剂具有重要意义。

丁酸氯维地平（clevidipine butyrate），化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是一种短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其结构式如下：

                                                 

丁酸氯维地平是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。由AstraZeneca公司研制，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。其具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。专利CN1072934公开了将丁酸氯维地平制成静脉注射乳剂的方法，该注射乳剂在成年心脏手术患者及术后治疗中均有很好的降压效果，而且起效快。但临床实践发现，丁酸氯维地平注射乳剂主要依据患者的血压反应和目标血压通过滴注速度调节来控制血压变化。给药过程中人为调节因素的不均一性、快速释药和药物的全身性作用可能是导致应用期间全身性低血压、反射性心动过速和反弹性高血压等不良反应的重要原因。此外，已上市的丁酸氯维地平注射乳剂处方主要由注射用油、磷脂、甘油和水组成，需要在低温条件下冷藏防止，贮存过程中的温度变化（例如冷藏-室温-冷藏）容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至出现局部破乳浮油等现象。

因此，现有技术中仍迫切需要提供一种替代性的丁酸氯维地平药物产品，其能够同时兼顾快速起效、精确控制血压、降低不良反应等需要，并且具有更高的贮存稳定性，或者可满足上述要求中的至少一项。

发明内容

本发明人经过多次试验，意外地发现，通过提供丁酸氯维地平微球可实现上述目的。本发明的制备丁酸氯维地平微球的方法在于采用聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）等生物可降解材料，并以含有渗透压调节剂（例如醇、氨基酸、蛋白质、水溶性氨基酸盐、糖、肽，或者它们的衍生物或其混合物等）和表面活性溶液（如吐温-80、月桂基硫酸钠或油酸钠等）的水相作为分散介质，通过乳液溶剂蒸发法，在机械搅拌或高速剪切作用下制备除了丁酸氯维地平微球。所述微球形态圆整，粒径通常在1微米至100微米的范围内，载药量通常可达1.0%以上，包封率在70%以上。 

具体而言，在本发明的一个方面，提供了一种制备丁酸氯维地平微球的方法，包括以下步骤：

（1）将选自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相对分子质量范围为0.5×10³~1.5×10⁵的载体溶于有机溶剂中，得到载体浓度为5%至50%的有机溶液；

（2）将丁酸氯维地平与上述载体有机溶液混合，其中丁酸氯维地平与载体的质量比为1:60至1:5；

（3）将上述包含丁酸氯维地平和载体的有机相加入到含有渗透压调节剂和表面活性剂的水相中，使得有机相与水相的体积比为1:200~1:5，经充分乳化，得到水包油型乳液；以及

（4）使所得乳液的有机溶剂挥发，并经任选的过滤、洗涤和干燥步骤，得到丁酸氯维地平微球。