[发明专利]阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一种端基修饰的肽核酸寡聚体，特别涉及一种阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，还涉及该修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，以及其在制药领域中的应用。

背景技术

肽核酸（Peptide Nucleic Acid, PNA）是1991年由Dr.Nielsen, Dr.Egholm,Dr.Berg,和Dr.Buchardt发明。参考文献见Nielsen, P. E.; Egholm, M.; Berg, R. H.; Buchardt, O. “Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide”, Science 1991, 25, 1497-1500。[胸腺嘧啶取代的多肽链置换对DNA的选择性序列识别，科学，1991]。该分子的特点是以中性的肽链酰胺2-氨基乙基甘氨酸键取代了DNA中的戊糖磷酸二酯键骨架，其余的与DNA相同，结构见下式（PNA）。PNA可以通过Watson-Crick碱基配对的形式识别并结合DNA或RNA序列，形成稳定的双螺旋结构，因此它在生物学中有广泛的应用。

PNA与核酸及其它类核酸物质相比较，由于其肽骨架代替了核酸的核糖-磷酸骨架，保留原有的四种碱基，使其在形态和空间结构上与DNA十分相似。同时在生物学上PNA具有生物稳定性、杂交特性、杂合体的稳定性高和杂交速度快等明显优点，这就使PNA在调控水平和临床应用上有自己的特点。参考文献见[杨宝珍, 王立斌，肤核酸的合成及其在分子生物学研究中的应用，宁夏医学院学报，2006，28（2）178-181]。

由于PNA具有非常广泛的分子生物学效应，近年来在基因诊断、基因治疗以及分子生物学的许多方面都得到广泛的应用，在基因调节药物研究方面也显示出强大的潜力。目前，PNA的应用领域主要为：

（1）利用PNA的反基因特性抑制T抗原的表达，有效地抑制HIV-1、MMLV（莫洛尼鼠类白血病毒）、AMV （鸟类成髓细胞性白血病病毒）逆转录酶的作用。也就是说只要 PNA能在体内到达病毒基因组，即可开发为有效的抗病毒药物。

（2）利用PNA探针与其周围的水作用比相应的DNA和RNA更弱的、在混合相杂交形式中PNA探针杂交更快速、与目的寡核苷酸的结合更高效而与靶序列的大小无关的特点，将其应用于疾病基因诊断、点突变、基因序列和结构分析中。

(3) 根据肽核酸比RNA更稳定的特征，开展对生命起源的新启示研究。 参考文献见[鲍时翔, 凌华, 黄惠琴，肽核酸及其在生物学中的应用，中国生化药物杂志，2002，23（5）：263-265]。除此之外，肽核酸还是一种抗病毒--免疫调节基因药物。参考文献见Lazzarino D A, Diego M, Hirschman S Z, IL-8 AND MCP-1 SECRETION IS ENHANCED BY THE PEPTIDE-NUCLEIC ACID IMMUNOMODULATOR, PRODUCT R, IN U937 CELLS AND PRIMARY HUMAN MONOCYTES, CYTOKINE, 2001(14) 4 :234-239[肽核酸PRODUCT-R在病毒感染疾病中对免疫活性IL-8和MCP-1的调节增强性，细胞因子，2001]。

阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇痛等作用的一种药品，阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，化学名叫乙酰水杨酸，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抗血小板聚集等多方面的药理作用，起效迅速，疗效肯定，常用于治疗感冒发热、头痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。随着现代医学的发展，近年来发现它还能促进免疫分子--干扰素和白细胞介素-1的生成，由此可以推论阿司匹林不仅具有免疫增强作用，还有助于预防70岁以上的老年人因机体衰老而导致的记忆力减退。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，目的之二在于提供该阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体的制备方法，目的之三在于提供该阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体在制药领域中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供式I所示的阿司匹林修饰性肽核酸寡聚体，

式I中，n为2、3或4，T为1-胸腺嘧啶。