[发明专利]一种4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种维生素A关键中间体的制备方法，更具体的讲是指一种4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛（以下简称五碳醛）的制备方法。

背景技术：

维生素A（V_A）及其衍生物是一类重要的药品，其中V_A的羧酸酯类衍生物如V_A乙酸酯和棕榈酸酯等广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。世界上各大公司的产品均以V_A羧酸酯为主（(化工百科全书)编辑委员会，化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729），4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(以下简称五碳醛)是以Wittig反应为特征的C₁₅+C₅路线合成V_A酯的关键中间体，因此，对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。

  

反应式1。 

 文献关于五碳醛的合成报道很多，七十年代中期BASF公司报道了它的工业合成方法（见反应式2路线）：以丙酮醛缩二甲醇2为原料，与乙炔缩合得叔醇3，然后将三键还原为双键得到4，再将叔醇酯化，重排为4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛缩二甲醇，最后缩醛水解得到目标产物C5醛1（Pommer H, Nurrenbach A. Industrial synthesis of terpene compounds [J]. Pure Appl Chem, 1975, 43:527）。关于中间体叔醇4和酯化物5的其他合成方法也有些文献报道（Michael J. K., Beverly A. P. Polyene compounds: US, 4256878 [P]. 1981-03-17. Zutter U. Herstellung eines zwischenproduktes zum Vitamin A Acetat: EP, 068735 [P]. 1995-04-19. Harald L., Axel N., Bernd M. Verfahren zur Herstellung von Carbonsaureestern des β–Formyl-crotylakohols mittels einer Allylumlagerung: DE, 2840125 [P]. 1980-03-04. ）。

反应式2。

该路线早已实现了工业化，因此具有重要意义，但其缺点是路线较长，操作繁琐，因此，关于此路线还有改进的空间；例如可直接采用溴乙烯或氯乙烯的格氏试剂与2缩合得到叔醇4，代替原有的缩合、还原两步（Tetrahedron Letters, 45(1), 107-109; 2004；Journal of Organic Chemistry, 54(18), 4273-5; 1989）。本发明是基于上述基础作出。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，提供一种路线简捷，原料易得的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的制备方法。

为此，本发明采用如下的技术方案，包括以下步骤：首先由2-甲基-2-乙酰氧基-1,1-二甲氧基-3-丁烯（式5，以下称缩醛5）为原料，进行水解反应得到2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛（式7，以下称醛7），然后再由2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛为原料进行重排反应得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛（式1）；反应路线如下：

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上述反应中：

缩醛5水解制备醛7时，优选在稀的硫酸或盐酸水溶液作用下，于50～100℃下进行；较佳的酸浓度为0.5～2.5N(N指一升溶液中所含溶质的克当量数)，最好为1～1.5N；温度范围最佳为70～80℃；反应时间为1～5小时，以2～3小时较佳；酸水溶液的用量为原料缩醛的0.5-2倍（质量比），最好为0.8-1.5倍。而缩醛5可以用滴加的方式逐渐加入反应体系，也可以一次性投料。

由醛7重排制备五碳醛1时，优选采用双乙腈氯化钯、氯化亚铜等作为催化剂，催化剂用量为2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛质量比的0.5-2%，以乙腈或DMF等作为溶剂，溶剂用量为2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛的1-3倍（体积比）。重排反应温度50～100℃下保温进行，重排反应温度优选为55-75℃，气相色谱跟踪反应进程。