[发明专利]一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法。 

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)，化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，是第四代超广谱喹诺酮类抗菌药，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。 

目前公开的盐酸莫西沙星制备文献，多采用硼酸进行螯合后进行制备，如专利文献： 

WO2005012285公开了一种莫西沙星的制备方法，采用醋酸酐与硼酸在110-120℃下反应后，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯在100-110℃反应，再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl搅拌制备得到盐酸莫西沙星。 

WO2010052726公开了一种莫西沙星的制备方法，采用醋酸酐与硼酸在140℃下反应后，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉环-3-羧酸乙酯在100-105℃反应，再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl搅拌制备得到盐酸莫西沙星。 

采用硼酸作为螯合物的上述反应，在反应中会产生大量酸雾，会对设备和人体产生伤害；WO2010052726公开的醋酸酐与硼酸反应在140℃的回流内温下进行，该温度需要特殊的实验设备来实现，很难通过简单的水蒸汽温度加热达到，WO2005012285和WO2010052726采用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯与三乙酰氧基硼B(OAc)₃在100℃左右的高温进行反 应，该两步高温会造成合成中间产物颜色加深，对最终产品莫西沙星或其可药用盐的颜色造成影响。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种节约成本，普通设备即可生产，反应温和可控、无酸雾，减少对设备和人体伤害，合成产物收率和纯度高、色泽好的制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法。 

本发明提供了一种莫西沙星或其可药用盐的中间体1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(化合物II)的制备方法，包括以下步骤： 

(1)三氧化二硼(又名氧化硼，B₂O₃)溶于一定量的乙酸酐和乙酸的混合溶液中，在反应温度90-120℃下反应制得三乙酰氧基硼B(OAc)₃，再冷却反应液； 

(2)在上述反应液中，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸乙酯(I)，反应制得1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)。 

上述制备方法步骤(2)为：在上述反应液中加入喹啉羧酸环合酯(1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸乙酯，化合物I)，在反应温度50-80℃下反应后，降温，加入一定量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(化合物II)。 

上述制备方法具体包括以下步骤：(1)将三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合 溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐与5-8毫升乙酸的混合溶液，在反应温度90-120℃下反应2-4小时制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液；