[发明专利]一种唑来膦酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及唑来膦酸的制备方法。

背景技术

唑来膦酸，化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水化合物，英文名：zoledronic acid；[1-Hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)-phosphonoethyl]phosphonic acid monohydrate，CAS号118072-93-8。

唑来膦酸是由瑞士诺华公司(Novartis)研发的含氮的杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后又于2001年8月20日在美国上市，迄今为止，该药已在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，商品名Zometa。该药物用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症以及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，其作用机制是通过抑制骨细胞的异常活动，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。该药物具有用量小、疗效强和耐受性良好的优点。

关于唑来膦酸的合成，美国专利US4939130和专利WO2005063717公开了唑来膦酸的合成方法，即以咪唑-1-乙酸盐酸盐为起始原料和三氯化磷或三氯氧磷与亚磷酸或磷酸在大量氯苯存在下反应，后水解合成唑来膦酸，该方法采用了对人体和环境危害极大的氯苯作溶剂，而且存在着搅拌困难的问题；专利WO03093282采用了离子化试剂作为溶剂，解决了搅拌困难的问题但存在产率较低的缺点；专利WO2006134603采用脂肪烃或者环醚作溶剂，仍存在搅拌困难的问题；中国专利200510038871以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸，仍然存在搅拌困难和产率低的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题提供一种唑来膦酸的制备方法，以咪唑-1-乙酸为起始原料一步合成，工艺简单，产率高。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种唑来膦酸的制备方法，由下述步骤组成：

加入惰性溶剂，再加入三氯化磷和三氯氧磷中的一种、咪唑-1-乙酸和亚磷酸，在温度40～80℃的条件下反应2～6小时，加蒸馏水水解，冷却，析晶，蒸馏水重结晶，

其反应方程式为：

或

优选地，

所述惰性溶剂为环丁砜，所述环丁砜与咪唑-1-乙酸的质量比为10∶1～17∶1，。

所述亚磷酸与咪唑-1-乙酸的摩尔比为2.4∶1～3.8∶1。

所述三氯化磷或三氯氧磷与咪唑-1-乙酸的摩尔比为3∶1～5∶1。

所述反应温度为50～60℃，反应时间为3～4小时。

所述蒸馏水水解温度为70～100℃，蒸馏水与咪唑-1-乙酸的质量比10∶1～15∶1，水解时间为3～4小时。最优地，蒸馏水水解温度为85～95℃。

所述析晶步骤，采用异丙醇进行析晶。异丙醇与咪唑-1-乙酸的质量比为11∶1～16∶1。

所述蒸馏水重结晶步骤中，蒸馏水与唑来膦酸的质量比17∶1～20∶1。

本发明的唑来膦酸的制备方法解决了唑来膦酸的制备过程中搅拌困难和收率低的问题，具有操作简单、安全性高、产品质量好，成本低等优势，便于规模化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

实例一：

在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和尾气吸收装置的250mL的四口瓶中，加入咪唑-1-乙酸10.0g，亚磷酸15.6g，环丁砜113.4g，搅拌升温至30～40℃，缓慢滴加三氯化磷44.0g，控温在小于65℃。滴加完毕，50～60℃反应3～4小时，降温至室温，加入蒸馏水100g，控温在小于65℃，加入完毕，升温至85～95℃水解反应3～4小时，冷却至有少量晶体生成，加入异丙醇117.7g，10～20℃搅拌2小时，抽滤，少量异丙醇洗涤滤饼，干燥，加入蒸馏水380克进行重结晶得唑来膦酸19.5g收率85％，熔点238.4℃。

样品红外图谱与标准图谱完全一致。

API-MS(m/z)：273.0[M+1]⁺为去水分子离子峰。

¹HNMR(溶剂D₂O；内标TMS)：δ4.79-4.87(t，2H)，δ7.53(s，1H)，δ7.67(s，1H)，δ8.87(s，1H)。

实例二：