[发明专利]一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成有机化学和药学领域，具体涉及式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的改进的制备方法，包括将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物式(II)还原得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物是制备治疗良性前列腺增生药物非他雄胺(Finasteride)和度他雄胺(Dutasteride)的重要中间体。非他雄胺和度他雄胺的结构如下：

非他雄胺                        度他雄胺

技术背景

良性前列腺增生症(Benign prostatic Hyperplasia，BPH)又叫前列腺肥大，是中老年男性的常见疾病，BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻，并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急，患者夜间遗尿的发生率增加。BPH疾病一直受到社会的广泛关注，其病因主要是体内二氢睾酮(DHT)水平的升高。睾酮在5α还原酶(5α-reductase)的作用下转化成DHT，5a还原酶有I型和II型两种同工酶，I型同工酶主要作用于皮肤和肝脏的睾酮转化，II型同工酶对生殖系统发挥作用，故寻找治疗BPH过程中，5α还原酶成为筛选药物的作用靶点，其抑制剂也成为药物研发的热点。非那雄胺为特异性II型5α-还原酶竞争抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮的水平。前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮，非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相关临床症状。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制I型5α还原酶，也能抑制II型5α还原酶。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物则是合成5α还原酶抑制剂如非那雄胺、度他雄胺的重要中间体。

3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物结构式如式(I)：

其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基。

目前式(I)化合物的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾的制备方法主要有采用二氧化铂、钯等贵金属催化还原式(II)化合物的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯以及其他一些方法，这些方法得到的雄甾化合物包含不同比例的α、β两种构型，α构型结构式为式(I)化合物、β构型结构式为式(III)化合物，其中R为OH、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基。而式(I)化合物为制备非他雄胺和度他雄胺的重要中间体。

目前3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法主要有采用二氧化铂、钯催化还原以及其他一些方法。

WO9507927、河北工业大学学报(2003)，32(6)，35-38、Journal of MedicinalChemistry(1986)，29(11)，2298-315、中国医药工业杂志34(3)，105～107，2003等公开了一种采用二氧化铂催化氢化3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法。

其中R¹表示：甲氧基和2，5-二(三氟甲基)苯基

Organic Process Research&Development(2007)，11(5)，889-891、the ChinesePharmaceutical Journal(2003)，55(3)，213～219、药学实践杂志(2007)，25(5)，310～312、中国药物化学杂志(2005)，15(5)，288～299、Steroids，70(10)，690～693，2005、湘潭大学自然科学学报(2003)，25(2)，43～45、CN101531698、CN1718586等公开了采用钯为催化剂还原3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物

其中R²表示：甲氧基和叔丁基

在上述方法中，采用贵金属二氧化铂和钯碳还原的α构型比例较高，异构体控制较好，但是，需要进行氢气加压氢化还原，生产成本高，存在安全隐患；容易在药品中引入重金属。因此，整体成本偏高，并且有的工艺对压力和温度要求较高，不适宜放大生产。

采用贵金属二氧化铂或钯碳为催化剂的加压氢化还原方法，其产品中α异构体控制较好，α、β两种构型中α构型比例高，但是成本高，反应压力较高，安全隐患大，不适宜工业化生产。