[发明专利]苄胺衍生物及其在合成加兰他敏中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型化合物，尤其涉及一种用于合成加兰他敏或其盐的苄胺衍生物及其应用，以及以所述苄胺衍生物为原料合成加兰他敏或其盐的方法。

背景技术

氢溴酸加兰他敏（Galantamine hydrobromide，Reminyl?）是一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂和烟碱型受体变构调节剂，具有拮抗氯化筒箭毒碱及类似药物的非去极化肌松作用，临床上用于阿茨海默氏症（AD）、重症肌无力、肠麻痹和骨髓灰质炎后遗症、关节炎、疲劳综合症、躁狂和精神分裂症等等的治疗，易于通过血脑屏障进入脑组织，对中枢神经作用较强，对乙酰胆碱酯酶的选择性比丁酰胆碱酯酶大10至50倍，同时易耐受，无肝毒性与毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明等药物相比较，其具有治疗范围广、毒性小、毒罩碱样作用微弱短暂、易为病人耐受且不良反应少等优点，是临床使用的为数不多的主流抗老年痴呆症药物之一，该药物由强生公司和西尔公司开发, 己于2001年2月28日获得FDA的批准获准在美国上市。上世纪50年代前苏联科学家发现的菲啶类生物碱加兰他敏是合成氢溴酸加兰他敏的母体原料，是一种从石蒜属植物中分离出的四环生物碱，结构中含有3个手性碳，化学名为[4aS,6R,8aS]-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a,3,2,ef]-(2)苯并氮杂卓-6-醇，其结构如通式（VI）所示。

                         （VI）

虽然加兰他敏可从石蒜科植物，如紫花石蒜（Lycoris squamigera Maxim）和黄花石蒜（Lycoris aurea Herb）等植物中分离提取得到，如专利CN1261434C公开的从石蒜粗提物中分离高纯度加兰他敏的方法、专利CN1260228C公开的从植物提取物中分离加兰他敏的方法、专利CN13071800C公开的从石蒜或雪莲属原料中提取加兰他敏的方法等，均可用于从植物中进行加兰他敏的提取，但是植物中加兰他敏含量甚微，石蒜科植物中加兰他敏含量仅为万分之一左右，而且提取物种稀少，产量严重不足，价格昂贵，从而造成了加兰他敏需求的大量短缺，因此，通过化学合成研究解决药用来源备受有机化学家们和制药企业的关注。

美国专利US6369238公开了一种加兰他敏的制备工艺，中国专利CN101239983A公开了一种（-）-氢溴酸加兰他敏的手性合成方法，中国专利CN101674835A公开了一种制备加兰他敏的方法，均是在Kametani等人（J. Chem. Soc.(C)1969：2602）技术的基础上进行的改进，以2-卤代-4-甲氧基-5-羟基苯甲醛为原料或中间体，通过脱卤素之后合成苄胺衍生物，然后进行加兰他敏的合成，上述方法步骤复杂冗长、难以实现规模化生产，或重现性差、产率低，因此新的合成加兰他敏的方法的研究是具有重大的现实意义的。

发明内容

本发明提供了一种新型化合物作为合成加兰他敏或其盐的中间体或原料，并为加兰他敏的合成提供了一种步骤实用、易于规模化生产的方法。

本发明第一个目的是提供一种用于合成加蓝他敏或其盐的苄胺衍生物，所述苄胺衍生物分子结构为通式（I）所示：

                                  （I）

其中，X为卤素原子，R为基团，其中R¹为氢、苯环、C1~C3烷基取代苯环、或C1~C3烷基。

本发明第二个目的是提供一种所述的苄胺衍生物的合成方法，步骤如下：

步骤1，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经卤代反应制备卤代产物2-卤代-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛；

步骤2，所述卤代产物与通式CH₃-NH-(CH₂)₂-OR所示N-甲基乙醇胺衍生物进行还原反应制备所述苄胺衍生物。

 

其中，R为基团，其中R¹为氢、苯环、C1~C3烷基取代苯环或C1~C3烷基。

具体地，以异香兰醛（化学名为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛）为原料，首先与卤代试剂进行卤代反应得2-卤代异香兰醛（2-卤代-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛），然后将2-卤代异香兰醛（2-卤代-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛）与通式CH₃-NH-(CH₂)₂-OR所示N-甲基乙醇胺衍生物进行还原胺化反应，制备本发明如通式（I）所示的苄胺衍生物。