[发明专利]一种载有抗肿瘤药物微粒的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及一种载有抗肿瘤药物微粒的制剂，属医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤的靶向治疗一直是国内外医药工作者共同关注的热点。间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是具有多向分化潜能的非造血干细胞，除了具有造血支持、免疫调节和多向分化的特性外,还具有特异性地迁移到损伤部位和肿瘤组织的特性。近年来的研究表明间充质干细胞可以在转染腺病毒、反转录病毒和慢病毒后却不改变间充质干细胞的生物学特性。因此以间充质干细胞为细胞载体的靶向肿瘤的基因治疗，可以特异性地迁移到肿瘤的原发灶及转移灶，传递和表达多种抗肿瘤因子，提高治疗效果。同时，抗肿瘤因子可以在肿瘤局部表达上调而避免全身的药物分布，减少全身用药产生的不良反应。间充质干细胞易于分离和体外培养,体外培养后仍可用于移植，因此，无免疫排斥和无伦理道德问题。间充质干细胞可以体外扩增50代以上，并且保持其原有的表型和分化潜能。因此，间充质干细胞有望成为新的抗肿瘤治疗的新策略。

然而，对间充质干细胞的研究仅局限在作为靶向肿瘤基因治疗的载体。由于抗肿瘤化学药物的细胞毒性作用，使得将具有良好靶向作用的间充质干细胞作为抗肿瘤化学药物细胞载体成为十分棘手的难题。

MDR1基因编码的P-糖蛋白又称P-gp (p-glycoprotein)，P-170，是一种分子量为170 KD的糖蛋白。P-gp是ATP结合转运蛋白超家族成员之一，具有ATP依赖的外排泵功能，一旦与药物结合，就可通过ATP分解提供能量，将药物泵出细胞外，药物在细胞内浓度不断下降，对肿瘤细胞而言将导致耐药。对正常细胞而言则可以避免药物对细胞的损害。

P-gp对药物的特异性很小，因此多药耐药细胞能对许多结构和作用机制不同的药物产生耐药。P-gp产生多药耐药相关的化疗药物主要有：(1)烷化剂类，如环磷酰胺；(2)抗肿瘤抗生素类，如柔红霉素；(3)植物碱类抗肿瘤药，如长春新碱、紫杉醇等；(4)蒽环类化疗药，如阿霉素；(5)激素类，如孕激素、三苯氧胺等。

中国学者已率先采用MDR1基因转染的方法，使骨髓间充质干细胞获得了耐药性（叶明珠，韩丽英，岳鑫，李荷莲，中国实验诊断学，2007,11(1), 10-12；叶明珠，韩丽英，李荷莲，张海英，中国实用妇科与产科杂志，2007,23(3), 181-183；陈慧玲，白海，中国实验血液学杂志，2009,17(3),690-694）。但这一技术的目的是对恶性肿瘤患者进行化疗保护，即增强了间充质干细胞耐受多种化疗药物的能力，在降低肿瘤化疗副反应的同时增强大剂量化疗对肿瘤细胞的杀伤性，提高肿瘤化疗的临床治疗效果。

目前仍然没有有效技术解决抗肿瘤药物蓄积导致间充质干细胞坏死并实现抗肿瘤药物微粒运输至恶性肿瘤并在局部缓释药物的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种载有抗肿瘤药物微粒的制剂，该制剂能够靶向至恶性肿瘤局部并且缓释药物，从而提高疗效、降低毒副作用。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种载有抗肿瘤药物微粒的制剂及其制备方法，所述制剂以多药耐药间充质干细胞作为抗肿瘤药物微粒的载体。

上述制剂，所述多药耐药间充质干细胞为表达P-糖蛋白的多药耐药间充质干细胞；所述表达P-糖蛋白的多药耐药间充质干细胞是通过以病毒（逆转录病毒或慢病毒）为载体，将多药耐药基因转染间充质干细胞而获得。

上述制剂，所述抗肿瘤药物微粒粒径为10nm~500μm，并由以下重量百分比的组分构成：

抗肿瘤药物             0.01~30%；

辅料                     余量；

其中，所述抗肿瘤药药物选自盐酸阿霉素、盐酸平阳霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸柔红霉素、高三尖杉酯碱、长春新碱、羟基喜树碱、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞宾、紫杉醇、长春质碱、长春瑞宾碱、多烯紫杉醇、秋水仙碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、米托蒽醌或环磷酰胺中一种或多种；

所述辅料选自聚乳酸（PLA）或乳酸-羟基乙酸聚合物(PLGA)中的一种或两种。

上述制剂，所述抗肿瘤药物微粒粒径为20nm~200μm；所述抗肿瘤药物用量优选为0.1~10% 。

上述制剂，所述辅料为聚乳酸与乳酸-羟基乙酸聚合物的混合物，其重量比为0.1/100~100/0.1，优选重量比为40/60~60/40。