[发明专利]一种盐酸头孢吡肟的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。

背景技术：

头孢吡肟为广谱第四代头孢菌素，

其英文名称：Cefepime hydrochloride

CAS编号：123171-59-5，

化学名：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺]乙酰胺基-3-[1-(1-甲基吡咯烷基)甲基]-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐一水合物

分子式：C19H25ClN6O5S2.HCl.H2O

头孢吡肟通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对细菌染色体编码的β-内酰胺酶的亲和力低，可高度耐受多数β-内酰胺酶的水解，并可迅速渗入革兰阴性菌的细胞内。在菌体细胞内，其靶分子为青霉素结合蛋白(PBP)。

体外和临床感染研究证实本品对以下大多数微生物有活性。

革兰氏阴性需氧微生物：肠杆菌属、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌。

革兰氏阳性需氧微生物：金黄色葡萄菌(仅对甲氧西林敏感的菌株)、化脓性链球菌(A族链球菌)、肺炎链球菌。

本品体外对以下大多微生物有活性，但是尚无充分和严格的临床感染性疾病治疗支持。

革兰氏阴性需氧微生物：醋酸钙不动杆菌、弗氏枸椽酸菌、异型枸椽酸菌、聚团肠杆菌属、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、蜂房哈夫尼菌、奥克西托克雷伯杆菌、莫拉卡他菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、普通变形杆菌、雷氏变形杆菌、斯氏普罗维登斯菌、粘质沙雷菌。

头孢吡肟的合成主要有以下几种：

中国药物化学杂志2002年12月第50期，宫平；赵燕芳；冯润良；张占涛的论文，介绍了以7-ACA为原料，经“一勺烩”得到关键中间体7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，与苯并噻唑硫醇活性酯缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟，总收率为24.7％。

中国专利200910231278以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和N-甲基吡咯烷为原料，先用六甲基二硅胺烷对7-ACA进行羧基和氨基的保护，再将N-甲基吡咯烷和三甲基碘硅烷制成一种季铵盐中间体，最后将此中间体加入保护好的7-ACA溶液中反应制得7-MPCA；7-MPCA和AE活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行N-酰化反应，成盐反应得到盐酸头孢吡肟。

2000年度晁明永；郝爱友的论文，介绍盐酸头孢吡肟的一种合成新方法。此方法以7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-乙酸二乙基磷酰活性酯为起始原料，与二乙基磷酰活性酯缩合，成盐反应得到盐酸头孢吡肟。

以上方法有些使用了价格昂贵地原料，有些不适合工业化大生产，有些收率比较低，为解决工业化生产中的问题，本发明提供了一种新的盐酸头孢吡肟的制备方法。

发明内容：

本发明的盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：

1、将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)溶于二氯甲烷溶剂中(7-ACA投料前先用二氯甲烷润湿后采用湿法投料)，加入N，O-双三甲硅烷基乙酰胺(BSA)，室温搅拌2小时后，冷至10℃，加入N、N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷，反应3～4小时。液相检测7ACA＜1.0g/l时可视为反应完全。所述组份重量份数配比7-ACA1份、二氯甲烷5份、BSA1份、N、N-二乙基苯胺0.8份、三甲基碘硅烷1.2份。

2、反应结束滴加0.5份N-甲基吡咯烷，滴加完毕，0～5℃保温反应1小时，碘代物残留＜1.0％，即可结束反应。

3、将上述溶液加入0.3份甲醇，搅拌反应1小时后加入2.1份浓盐酸和2.1份水的盐酸溶液，滴加过程料液温度不超过10℃，快速搅拌至全部溶解，分液，有机相用2份水萃取，合并水相。

4、室温下加入丙酮至溶液浑浊，养晶30分钟，继续滴加丙酮搅拌2小时抽滤，结晶用丙酮量为20份，洗涤用丙酮2份，干燥后得到(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)的质量收率为113％。