[发明专利]1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐，其制备方法和在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)消旋体及其光学异构体中的应用。 

式中：R表示H、羟基、卤素、C₁～C₁₂烷基、C₁～C₁₂烷氧基、硝基、羧基；R可在苯环上任意可能位置；所述化合物为消旋体或光学异构体。 

背景技术

利奈唑胺(linezolid)，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症等。目前，已有文献对利奈唑胺的合成方法进行了综述【(1)陈炜，胡建良，张兴贤.利奈唑胺合成路线图解.中国医药工业杂志，2010，41(1)：62-63；(2)何飚，张乐.噁唑烷酮类抗菌药物的合成[J].国外医药——抗生素分册，2009，30(2)82-88】，其中较好的工艺有以下几种：(1)(S)-环氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反应，生成的亚胺经盐酸水解，得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺缩合得利奈唑胺，总收率约50％，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂【Perrault WR，Pearlman BA，Godrej DB，et al.The sythesis of N-aryl-5(S)-aminomethyl-2-oxazolidinone antibacterials and derivatives in one step from aryl carbamates.Org Process Res Dev，2003，7(4)：533-546】；(2)(S)-丁酸缩水甘油酯和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在-78℃与正丁基锂作用，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-羟甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，经甲磺酰化和叠氮化反应后，再经还原及乙酰化得利奈唑胺【Brickner SJ，Hutchinson DK，Barbachyn MR，et al.Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766，two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections.J Med Chem，1996，39(3)：673-679】，该法步骤较多、反应条件苛刻，且需使用易爆的叠氮化钠；(3)用3-氟-4- 吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与(S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建(S)-噁唑烷酮母核，经进一步转化得利奈唑胺【黄强，李华，牛柏林等.(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺：CN1772750】，该法步骤较多、原料价昂，总收率较低；(4)(3-氟-4-吗啉基)溴苯与5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1，3-噁唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得利奈唑胺【Ramallal RM，Liz R，Gotor V.Regioselective and stereospecific synthesis of enantiopure 1，3-oxazolidin-2-ones by intramolecular ring opening of 2-(Boc-amino methyl)aziridines.preparation ofthe antibiotic linezolid.Org Lett，2008，10(10)：1935-1938】，该法原料不易得、反应条件苛刻。