[发明专利]含喜树碱或其衍生物的凝胶缓释注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种凝胶缓释注射剂及其制备方法。

背景技术

众所周知，癌症是危害各国人民生命健康的重大疾病，而手术加化疗是治疗癌症的主要手段。临床实践证明，传统化疗方式治疗肿瘤过程中，药物实际达到肿瘤部位的有效浓度偏低，毒副作用大。提高药物在肿瘤部位的富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，肿瘤局部给药可以人为被动靶向到肿瘤部位，使得肿瘤局部保持高浓度，从而提高治疗效果，同时减少全身毒性。

喜树碱及其衍生物是拓扑异构酶I的抑制剂。拓扑异构酶I可诱导DNA单链可逆性断裂，喜树碱或及其衍生物可与拓扑异构酶I及DNA形成稳定的三元复合物，阻止单股断链的重新链接，从而使细胞凋亡。拓扑异构酶I仅存在于细胞分裂过程的S期，即DNA合成期。喜树碱及其衍生物是S期细胞周期的特异性药物。据文献报导，在同一时间点仅有约10-15%左右的细胞处于S期，故如能实现喜树碱及其衍生物的长效释放将更有助提高治疗效果。

近年来，药物的缓/控释给药系统发展很快，缓/控释给药系统能够在固定的时间内，按照预定方向向全身或某一特定器官连续释放药物，并且控制血药浓度在最低有效浓度和中毒浓度之间，从而增加药物的生物利用度，减少药物的毒副作用，提高患者用药的顺应性。其中，作为药物载体的生物材料是给药系统具有特定功能的关键因素，通过开发新的高性能的药物载体材料，将为实现药物的缓/控释起到推动和保障作用。水凝胶因其同机体组织很相似，具有良好的生物相容性，也同时成为一种独到的药物缓释载体材料。特别是可注射的热可逆的水凝胶材料其凝胶化的过程是一个可逆物理变化过程，不涉及有机溶剂，也无须化学反应，故毒性低、刺激性少；同时是注射给药，又具有微创的优点，从而受到广泛关注。

两亲性共聚物（聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇）的水体系有时可以呈现温敏凝胶的特性。但是，单一组分的该类嵌段共聚物存在如下问题：

（1）超出一定组成和/或分子量的大小，就只能够完全溶于水或者部分或完全变为沉淀，从而丧失了溶胶－凝胶转变、不再具有相关的热敏凝胶化的性能；

（2）此外，部分聚合物即使可以出现热敏特性，其凝胶化温度也不合适人体应用；

（3）其降解速率的调节范围和动力学过程有一定局限性，也限制了其医学用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种凝胶柔顺性、生物相容性、可降解性好，且具有可逆温敏性的凝胶组合物缓释注射剂及其制备方法。

本发明提供的凝胶组合物缓释注射剂，由以嵌段共聚物为凝胶载体材料，喜树碱或其衍生物为所载药物，水为主体的分散介质为溶媒，三者共同构成。

本发明中，所述凝胶载体材料是两种或两种以上聚合物的混合物，该聚合物混合物的水体系能够随着温度升高发生热敏凝胶化，即当温度低于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶解于水，在温度高于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液自发形成凝胶，并且这一过程是可逆的；其中的聚合物中包括由聚乙二醇（PEG）为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物。

本发明中，凝胶组合物缓释注射剂所载药物选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康之一种，或其中几种的组合。

本发明中，凝胶组合物缓释注射剂所用溶媒是纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。

本发明的聚合物混合物中，有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热敏凝胶化的性质，这一种或一种以上嵌段共聚物本身在1－50℃范围内虽然能溶解于水中，但是单独不能出现热敏凝胶化；或者，一种或一种以上嵌段共聚物在1－50℃范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而单独也不能出现热敏凝胶化。

本发明的聚合物混合物中，有一种或一种以上嵌段共聚物本身在1－50℃范围内均只能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在1－50℃范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中。

本发明的聚合物混合物中，各个嵌段共聚物的水体系也可以均不具有热敏凝胶化的性质。

本发明的聚合物混合物中，每种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5-95%，各种嵌段共聚物之和为100%。