[发明专利]一种托伐普坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体的说，涉及一种托伐普坦的制备方法。

背景技术

托伐普坦是由日本大冢公司开发的一种口服选择性非肽类新型精氨酸加压素V₂受体拮抗剂。2009年FDA批准上市，用于治疗循环系统血容量正常或者高血容量的低钠血症(血钠＜125mg/L，或者症状轻微)，包括心衰、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征的患者。其化学名为N-[4-[(7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，如结构式1所示：

结构式1

目前，托伐普坦的制备工艺有如下几种：

Kazumi Kondo等在Bioorg Med Chem 1999，7：1743-1754中报道了一种托伐普坦的制备工艺，其以7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂-5-酮为起始原料，经与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、硝基还原、与2-甲基苯甲酰氯酰化，再还原羰基成羟基得到目标产物。路线如下所示：

该路线以二氧化铂催化还原羰基成本过高，并且多步涉及柱层析纯化，不适于工业化生产。另外，由于起始原料7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂-5-酮价格相对较高，将其与价廉易得的2-甲基-4-硝基苯甲酰氯缩合经过四步收率较低(30％～50％)的反应制备终产物，导致托伐普坦成本增加。

Alejandro Cordero-Vargas等在Bioorg Med Chem，2006，14(18)：6165-6173中公开了另一种托伐普坦的合成方法，以4-氯代苯乙酮基黄原酸酯为起始原料，先与乙烯基特戊酰氯加成后，经环合、肟化、重排、两步还原得到5-特戊酰氧基-7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂再经与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、还原、与2-甲基苯甲酰氯酰化、水解得到目标产物。路线如下所示：

该路线起始原料市场供应极小，且工艺繁琐，生产周期长，收率低，不适于工业化生产。

Yasuhiro Torisawa等在Bioorg Med Chem，2007，17(23)：6455-6458中报道了在醋酸钯催化下合成托伐普坦的方法，路线如下所示：

该路线原料易得，步骤短，虽然收率可达到75％，但是反应中涉及的醋酸钯及三苯基膦难以除去，导致产品需柱层析纯化，并且以一氧化碳引入羧基，虽然操作上存在可行性，但是实施困难，生产中通常并不采纳。

因此，开发一种真正适应工业化生产的托伐普坦的新工艺极其重要。

发明内容

本发明提供了一种托伐普坦的新制备方法，具有操作简单、收率高、产品纯度高且成本低等优势，是一种适于工业化的生产工艺。

本发明的目的在于提供一种托伐普坦的新制备方法。

在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种制备托伐普坦的新方法，包括如下步骤：

a)：将7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮以还原剂还原，得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇；

b)：以三甲基硅烷化保护剂保护7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇，得中间体I；

c)：将4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸与R-C(O)-R’反应，得中间体II，其中，R-C(O)-R’为酰氯或酸酐，即R’为氯或R-C(O)-O-，而R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；中间体II中的R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；

d)：将步骤b)得到的中间体I与步骤c)得到的中间体II在碱性条件下反应，得中间体III，其中，中间体II中R的定义如步骤c)；

e)：将中间体III水解，得托伐普坦。

在本发明的一种实施方案中，步骤b)得到的中间体I以及步骤c)得到的中间体II不需要纯化，直接用于步骤d)。

在本发明的一种实施方案中，步骤d)得到的中间体III无需纯化，直接用于步骤e)。