[发明专利]一种托伐普坦的制备方法有效

申请号：	201110145002.6	申请日：	2011-05-31
公开（公告）号：	CN102260213A	公开（公告）日：	2011-11-30
发明（设计）人：	陈捷;冯秀梅;陈小勇;张稳稳;蒋晨;陈顺祥	申请（专利权）人：	重庆福安药业（集团）股份有限公司
主分类号：	C07D223/16	分类号：	C07D223/16
代理公司：	北京安信方达知识产权代理有限公司 11262	代理人：	牛利民
地址：	401254 ***	国省代码：	重庆;85
权利要求书：	查看更多	说明书：	查看更多
摘要：
搜索关键词：	一种托伐普坦制备方法
钻瓜网技术展会专利词库专利权人专利榜在售专利公布日期热门专利

【权利要求书】：

1.一种制备托伐普坦的方法，包括如下步骤：

a)：将7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮以还原剂还原，得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇；

b)：以三甲基硅烷化保护剂保护7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇，得中间体I；

c)：将4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸与R-C(O)-R’反应，得中间体II，其中，R-C(O)-R’为酰氯或酸酐，即R’为氯或R-C(O)-O-，而R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；中间体II中的R选自叔丁基、三氟甲基、4-三氟甲基苯磺酰基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基；

d)：将步骤b)得到的中间体I与步骤c)得到的中间体II在碱性条件下反应，得中间体III，其中，中间体II中R的定义如步骤c)；

e)：将中间体III水解，得托伐普坦。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)所述的还原剂选自NaBH₄、KBH₄、LiBH₄或LiAlH₄，反应溶剂为甲醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)所述三甲基硅烷化保护剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺或者N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；所述的三甲基硅烷化保护剂与7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇的摩尔比为1∶1～5，反应温度为-10～0℃。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤b)所述的三甲基硅烷化保护剂与7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇的摩尔比为1∶1～2.5。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤c)所述R-C(O)-R’选自异丁酰氯、特戊酰氯、三氟乙酸酐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸特戊酯或4-三氟甲基苯磺酸酐；反应温度为-15～0℃。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤c)所述R-C(O)-R’选自特戊酰氯或三氟乙酸酐；反应温度为-10～-5℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤d)所述的碱性条件是指在三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，最优选地，在三乙胺或甲醇钠存在条件下反应。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤e)在硫酸、盐酸、硝酸、或磷酸存在条件下反应，反应温度为-5～0℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)、c)或步骤d)的反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或其中任意二种的混合物。

10.一种制备托伐普坦的新方法，包括如下步骤：

a)：将7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮经硼氢化钠还原，得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇；

b)：以三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷保护7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-醇，得中间体I；

c)：在-10～-5℃条件下，将4-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基-苯甲酸与特戊酰氯或三氟乙酸酐反应，得中间体II，这里中间体II中R为叔丁基或三氟甲基；

d)：将步骤b)所得的中间体I和步骤c)所得的中间体II在三乙胺或甲醇钠催化下，反应得中间体III；

e)：将中间体III在盐酸或硫酸存在下水解，得托伐普坦