[发明专利]一种聚乙二醇修饰肽药物制剂及其制备方法无效

专利信息
申请号: 201110142527.4 申请日: 2011-05-30
公开(公告)号: CN102210872A 公开(公告)日: 2011-10-12
发明(设计)人: 陶安进;张文治;袁建成;马亚平 申请(专利权)人: 深圳翰宇药业股份有限公司
主分类号: A61K47/48 分类号: A61K47/48;A61K38/19;C07K17/08;A61P7/06
代理公司: 深圳市科吉华烽知识产权事务所 44248 代理人: 胡吉科;韩英杰
地址: 518000 广东省深圳市*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 聚乙二醇 修饰 药物制剂 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种多肽药物制剂和其制备方法,尤其涉及聚乙二醇修饰肽的制剂及其制备方法。

背景技术

具有药理作用的蛋白质或多肽可以通过聚乙二醇(PEG)化提高血清半衰期。通过聚乙二醇(PEG)化可以降低药理蛋白质的使用频率。然而,通常蛋白质聚乙二醇(PEG)化会降低蛋白质的药理活性。

近年来的研究表明,促红细胞生成素(EPO)刺激红细胞的生成,可用于治疗因肾病导致的慢性贫血。许多EPO类似肽已经被发现。然而, EPO类似肽通常在体内有效浓度会很快降低。通过对EPO类似肽进行化学修饰,使之通过聚乙二醇(PEG)化可以延长药物在体内有效浓度的时间,并增强抗原性。

本发明所涉及的聚乙二醇修饰肽即是一种EPO类似肽,进行聚乙二醇化,从而延长该药物在体内有效浓度的时间,起到治疗慢性肾脏衰竭病患的贫血症状。

本发明所涉及的聚乙二醇修饰肽,它的多肽单体具有的分子式为(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRM(MeG)K,它通过一个叔胺键形成双体化合物并与聚乙二醇相结合。它可以用式(I)表示:

(I)

其中

AcG=N-乙酰甘氨酸

G=甘氨酸

L=赖氨酸

Y=酪氨酸

A=丙氨酸

C=半胱氨酸

H=组氨酸

M=蛋氨酸

P=脯氨酸

I=异亮氨酸

T=苏氨酸

1-nal=1-萘基丙氨酸

V=缬氨酸

Q=谷氨酰胺

L=亮氨酸

R=精氨酸

MeG=N-甲基甘氨酸,又叫肌氨酸

PEG=聚乙二醇

本发明所提供的聚乙二醇修饰肽药物制剂液,稳定性良好,临床使用方便,在国内外尚无任何报道。

发明内容

本发明提供一种稳定的聚乙二醇修饰肽药物制剂,以解决聚乙二醇修饰肽在制备、储藏和使用过程中的水解、放置和贮藏稳定性不好的问题。

影响药物制剂稳定性的因素很多,申请人对聚乙二醇修饰肽浓度、pH值、缓冲剂、防腐剂等因素进行考察,发现pH值对药物制剂的稳定性影响最大。

本发明聚乙二醇修饰肽药物制剂的处方如下:

一种聚乙二醇修饰肽的药物制剂,包含聚乙二醇修饰肽和缓冲剂,所述制剂的pH为4.0至7.0。意外的发现pH值为5.0至6.0,聚乙二醇修饰肽的稳定性最好。更优选为5.5。

当聚乙二醇修饰肽的药物制剂的pH值为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0时,考察药物制剂在60℃时的稳定性,结果发现当pH值由3.0增加至6.0是有关物质变化不明显,而当pH值由6.0增加至7.0时有关物质逐渐增加,但依然可以满足药物制剂的稳定性和安全性的要求。当pH值由7.0增加至9.0时有关物质急剧增加,表明聚乙二醇修饰肽在pH3.0至7.0的范围内稳定性较好,考虑到pH值小于4.0在临床注射时会造成疼痛,病人顺应性差,故将pH值范围为4.0到7.0。优选为5.0-6.0,更优选为5.5。

本发明中所用的缓冲剂包括醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液中的一种或其任意两种或两种以上的组合,优选醋酸盐缓冲液。采用此发明中的处方制备聚乙二醇修饰肽药物制剂可以极大地提高聚乙二醇修饰肽的稳定性,更利于长期贮存和临床应用,具体数据可见表1和表2。

本发明的聚乙二醇修饰肽药物制剂中聚乙二醇修饰肽的浓度优选的浓度为0.001%至0.1% w/v,(单位:mg/ml),更优选的浓度为0.06% w/v。动物试验结果表明,当给药剂量为0.025、 0.05、 0.1 、0.2、 2、 20 mg/kg时均可产生药理作用。采用注射剂给药时,注射液的体积需要适宜,一般控制在5ml左右。因此选择聚乙二醇修饰肽的浓度范围为0.001%至0.1% w/v,有利于临床使用时给药剂量的调整,如果浓度过低或过高均不利于临床给药。

本发明的选用的防腐剂为本领域常用的防腐剂,优选防腐剂选自间甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞中的任一种或其任意两种或两种以上的组合,更优选为三氯叔丁醇和间甲酚中的任一种或其组合。本发明所述的防腐剂的用量为0.001%至1.0%w/v(单位:mg/ml),优选0.01%至1.0% w/v。当防腐剂的浓度低于0.001% w/v时则防腐效果不明显,而当浓度大于1.0% w/v时则会由于防腐剂本身会产生药理作用而影响聚乙二醇修饰肽的临床应用。

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