[发明专利]一种七叶皂苷衍生物及其盐的组合物、其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的七叶皂苷衍生物及其盐的组合物、其制备方法和医药用途。

背景技术

七叶皂苷是由传统中药娑罗子(Aesculus chinesis Bge)以及七叶树科其他植物的干燥成熟果实中提取的含多酯键三萜皂苷混合物，具有抗炎、抗渗出、增强静脉张力、神经保护等作用。其药用起源于德国，后在日本、我国以及其他国家得以推广，目前已有包括静脉注射剂、片剂、外用等制剂上市。在我国七叶总皂苷以其钠盐的形式制成注射剂，适应症为脑水肿、创伤或手术所致肿胀，静脉回流障碍性疾病。临床研究证实七叶皂苷钠对各种原因引起的水肿有很高的治疗价值，但长期使用过程中发现药物对肌肉和粘膜具有强刺激作用，而且静脉反复给药，多于80％的患者出现不同程度的血管条索红肿、疼痛，甚至血管硬化等血管刺激反应，严重影响临床使用。其不良反应产生机制尚不明确，但现有的分析结果主要归因于其所含皂苷类成分的溶血作用。

七叶皂苷钠主要是以A，B，C，D四个皂苷成分组成，其中皂苷A、B称之为β型，C、D称为α型。β型是七叶总皂苷中的抗炎活性主体物质，但溶血性和刺激性也很强，治疗指数仅为5。有文献报道，当七叶皂苷中β型和α型比例为6∶4～5∶5时抗炎活性最强而毒性最小，目前市售的静脉注射用产品中成分比例基本都在此范围，但仍有静脉炎等难以克服的不良反应发生。发明专利CN100428940C、CN10018535C公开了七叶皂苷与赖氨酸、谷胱苷肽组合物、CN1158302C公开了精氨酸七叶皂苷、以及CN1974595A、CN1687103A公开了七叶皂苷的氨丁醇盐。这些发明专利公开的技术路线均以有机碱盐复合物的形式改善七叶皂苷的血管刺激性，但组合物中活性和毒性物质基础没有改变，很难从根本上避免现有的不良反应。

发明内容

本发明针对七叶皂苷类静脉注射用产品现有的技术局限性，提供一种新的七叶皂苷衍生物组合物，该组合物属于七叶总皂苷的生物酶水解产物，其抗炎、抗水肿活性强于七叶皂苷，而且具有较好的溶血安全性，有望解决七叶皂苷类产品现有的技术难题。

本发明的药物组合物是由如下通式结构的化合物组成的：

通式I

通式II

本发明提供药物组合物中DGE-A占重量百分比为20～50％，和DGE-B占重量百分比为20～40％，通式I和通式II化合物的含量比为9∶1～5∶5。

上述通式I、II中，R是H、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺基或锂、钠、钾、镁、NH₄⁺基；

本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：

a.使用按常规方法制备的七叶皂苷提取物作为原料，往其中加入适当溶剂配制药液；所述七叶皂苷提取物，其中总七叶皂苷的含量为5-95％W/W，优选20-95％W/W；所述药液浓度为原料∶溶液＝1∶1-1∶8000g∶ml，优选原料∶溶液＝1∶5-1∶8000g∶ml；所述溶剂选自水、低级醇或含水低级醇，所述低级醇选自碳数为1-3的一元醇；所述药液中低级醇的最终浓度为1-30％(V/V)，优选5-20％(V/V)。

b.加入水解酶在恒温下进行水解得到水解液；所述水解酶选自β-糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、橙皮苷酶、纤维素酶、葡聚糖酶、木聚糖酶、糖化酶、果胶酶、淀粉酶中一种或数种酶的混合物，酶与原料配比为1∶50-200∶1(W∶W)，优选配比为1∶20-200∶1(W∶W)。

c.分离水解产物：水解液经苯乙烯为骨架的大孔吸附树脂，先用水洗脱1-2个柱体积，后用20-50％的乙醇溶液洗脱1-3个柱体积，最后用70-95％乙醇溶液洗脱1-3个柱体积，收集高浓度乙醇洗脱部分，减压浓缩至使溶液含少量乙醇或无醇味，见白色沉淀析出。所述水解产物∶树脂比为0.1∶1-800∶1(mg∶ml)，

d.纯化分离得到的产物。

上述制备工艺步骤a中，当原料为水难溶性提取物时，原料需要用适当浓度的低级醇增溶，有助于提高水解效率。增溶剂选自甲醇和乙醇，更优选乙醇。

上述制备工艺步骤b中，所述用于水解的酶，优选β-糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、纤维素酶。所述酶与原料重量配比优选1∶20-200∶1(W∶W)。

上述制备工艺步骤c中，所述水解产物-树脂优选配比为0.5∶1-400∶1(mg∶ml)。

在本发明的实施方案中，所述水解在20-60℃下恒温进行12-72小时，优选48-72小时，溶液适合的pH值为4-7。