[发明专利](1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的化合物，特别涉及一种通过将胡椒醛与L-色氨酸甲酯反应，然后将所得化合物的碳端进行氨基酸的甲酯修饰，得到的一系列(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体，还涉及其在制备抗血栓药物中的应用，本发明属于生物医药领域。 

背景技术

心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，世界卫生组织日前发表《全球疾病负担》评估报告，对全球和各地区的疾病状况进行了分析研究，并发出警告，心血管疾病已成为全球主要死亡原因。血栓形成是许多心脑血管疾病发病的重要病因，形成机制复杂。在血栓形成的过程中，血管的理化性质会发生改变，导致病情恶化。在治疗血栓性疾病过程中适当地舒张血管，不仅可以缓解血管的性质改变，增加病灶部位的氧气养分的供应，还可以通过释放NO等具有抗血小板聚集作用的内源性物质阻止血小板的聚集。 

S-咔啉羧酸是从食用植物薤白中分离得到的一种生物碱，经文献报道具有良好的抗血小板聚集活性。亚甲二氧基苯是PDE5抑制剂他达拉非的重要药效团，在其舒血管活性中发挥着重要作用；在咔啉羧酸的1位引入芳香性的取代基后其体内外抗栓活性增强。 

基于上述理由，本发明以1位亚甲二氧基苯取代的β-咔啉羧酸为母核，对其碳端进行氨基酸甲酯的修饰，期望可以获得更好的抗血栓活性。 

发明内容

本发明所要解决的的第一个技术问题是通过将胡椒醛与L-色氨酸甲酯反应，然后将所得化合物的碳端进行氨基酸的甲酯修饰，得到一系列具有通式I或结构式II的(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体(用 4a-p表示)： 

通式I中，R为-CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CH₂COOCH₃、-CH₂C₆H₅、-H、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂NHCOOCH₂C₆H₅、-CH₂CH(CH₃)CH₃、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NHNO₂、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH(CH₃)CH₃、-CH₂-imidazole或-CH₂C₆H₄OH；