[发明专利]2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氢苯并噻唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑的合成方法。 

背景技术

2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑是一种用于制备抗帕金森病药普拉克索的中间体。帕金森病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病，全球60岁以上老人的发病率为1％，且随年龄增长而发病率增加。从其潜在的市场规模来看，根据有统计数据显示，帕金森病在西欧、北美的患病率约为70/10万～180/10万人；世界帕金森病患者约有400多万人，年均发病率为8/10万～18/10万人口。从理论上预测，抗帕金森病药物市场规模为100多亿美元。而普拉克索作为治疗帕金森病的一种新药，于2007年上市，具有广阔的市场前景。 

2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑在合成普拉克索的过程中起到重要的作用。目前文献报道的2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑的合成路线为： 

其中从第一步开始反应产物较为复杂，整个反应过程副反应较多且后处理较为复杂，致使产品成本上升，不利于工业化生产。 

发明内容

有鉴于此，本发明提出了一种新的2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑的合成方法，此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。 

本发明的2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑的合成方法按以下步骤进行： 

(1)1，4-环己二酮溶解于醋酸中，滴加入溴素，完毕后反应2小时，蒸馏出醋酸或将混合物倒入冰水中，所得固体用饱和碳酸氢钠洗涤，得产物A； 

(2)将A溶解于乙醇，加入硫脲，常温反应10小时，回收乙醇，所得固体用水洗涤，减压烘干得产物B； 

(3)在开口容器中加入甲酸铵，加热融解，再加入B，加热至180℃反应2-6小时，反应结束，冷却后依次用冰水和冰冷却后的丙酮洗涤，得产物C； 

(4)将C溶解在水中加热到70℃，加入L-酒石酸冷却至室温静置一天析出白色晶体，再用水重结晶3次，干燥后得固体.将此固体加入水，滴加盐酸至完全溶解，10℃搅拌下加入85％氢氧化钠溶 液析出大量沉淀，过滤，冰水洗涤，干燥得D，即为2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑。 

本发明与以往技术相比，具有以下优点：(1)第一步反应是1，4-环己二酮发生溴代反应，通过控制溴素和1，4-环己二酮的投料比，防止了大量副产物的产生，获得了不错的收率，节约了成本；(2)第三步反应，醛或酮在高温下与甲酸铵反应得到伯胺，此处用甲酸胺生成的副产物更少，收率更高，综合生产成本更低；(3)此合成方法采用中间体阶段除杂的办法，使得最后产品的纯化过程非常的简单和高效，最终产品纯度稳定在96％以上。 

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。 

具体实施方式

以下本发明的实施例进行说明，应当理解，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。 

下面对本发明的实施例进行说明。 

实施例1 

2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑的合成方法按以下步骤进行： 

(1)1，4-环己二酮溶解于醋酸中，滴加入溴素，完毕后反应2小时，蒸馏出醋酸或将混合物倒入冰水中，所得固体用饱和碳酸氢钠洗涤，得产物A； 

(2)将A溶解于乙醇，加入硫脲，常温反应10小时，回收乙醇，所得固体用水洗涤，减压烘干得产物B； 

(3)在开口容器中加入甲酸铵，加热融解，再加入B，加热至180℃反应2-6小时，反应结束，冷却后依次用冰水和冰冷却后的丙酮洗涤，得产物C； 

(4)将C溶解在水中加热到70℃，加入L-酒石酸冷却至室温静置一天析出白色晶体，再用水重结晶3次，干燥后得固体.将此固体加入水，滴加盐酸至完全溶解，10℃搅拌下加入85％氢氧化钠溶液析出大量沉淀，过滤，冰水洗涤，干燥得D，即为2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氢苯并噻唑。 

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。