[发明专利]左旋异戊酰螺旋霉素I、其制剂、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种大环内酯类基因工程新抗生素，特别是左旋异戊酰螺旋霉素I、其药用制剂、制备方法以及在抗感染疾病药物中的应用。

背景技术

大环内酯类抗生素在临床上占有重要地位，因其对革兰氏阳性菌和支原体有很好的活性，对部分革兰氏阴性菌也有作用，且对一些日趋流行的弓形体、军团菌等难以控制的病原体有良好的抗菌活性和组织渗透性，口服吸收快，不良反应少，对肝、肾功能基本无影响，还有潜在的免疫调节作用，九十年代被认为在治疗成人呼吸道感染上将会与β-内酰胺类药物竞争。

手性(Chirality)是三维物体的基本属性，是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。手性药物(chiral drug)是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型(右旋)或S-型(左旋)、外消旋。而近20年以来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性(stereoselectivity)的不同，使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。人们将手性药物中活性高的对映体称为优对映体(Eutomer)；而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体(Distomer)。在许多情况下，劣对映体不仅没有药效，而且还会部分抵消优对映体的药效，有时甚至还会产生严重的毒副反应，表现出药效差异的复杂性，也决定了单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异，如熟知的DL-(+-)合霉素的疗效仅为D(-)氯霉素的一半；普萘洛尔(propranolol)L-异构体的药物活性比D-异构体大100倍；(-)美沙酮是强止痛剂，而(+)无效。而且毒性也存在差别，如沙立度胺(thalidomide)的两个对映体对小鼠的镇静作用相近，但只有S(-)异构体及其代谢物才有胚胎毒及致畸作用；氯胺酮为一有特点的广泛应用的麻醉和镇痛药，但存在产生幻觉等副作用，研究发现，S(+)体作用比R(-)体强3～4倍，而毒副作用明显与后者有关。手性药物疗效的极大差异促进了手性药物的研究开发以及分离分析的发展。利用“手性”技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方之一，各国政府和各大医药公司纷纷投入巨资，在手性药物制剂、手性原材料和手性中间体等领域进行研究开发，抢占世界手性制药市场。此外，随着手性技术的不断改进，尤其是液相色谱法的迅速广泛应用，积极地推动了手性药物对映体的分离分析和测定。单一对映体手性药物已得到了广泛的应用。

可利霉素是利用基因工程技术研制的新型螺旋霉素衍生物，原命名为必特螺旋霉素，曾用名为生技霉素[专利号：ZL97104440.6]。根据“中国药品通用名称命名原则”，经国家药典委员会技术审核及研究确定，必特螺旋霉素的中文通用名称更改为可利霉素，英文名称为Carrimycin。可利霉素的化学结构是以4”-异戊酰螺旋霉素为主成分，包括4”-异戊酰螺旋霉素I、II、III，其次还含有约6种4”-位羟基酰基化的螺旋霉素，故其化学名统称为4”-酰化螺旋霉素。

可利霉素主成分的化学结构如式(1)所示：

其中：异戊酰螺旋霉素I中的R选自H；

异戊酰螺旋霉素II中的R选自COCH₃、

异戊酰螺旋霉素III中的RCOCH₂CH₃。

可利霉素为16元环大环内酯类抗生素，其作用机制是通过与细菌核糖体结合而抑制其蛋白质合成。

药代动力学研究结果表明，可利霉素中具活性的有效组分主要为异戊酰螺旋霉素I、II、III。可利霉素进入体内后很快代谢为螺旋霉素，以母体药物异戊酰螺旋霉素I、II、III和活性代谢物螺旋霉素I、II、III的AUC_0-t总和计算，其口服绝对生物利用度平均为91.6％。文献报道，螺旋霉素人体口服绝对生物利用度为30～40％(Frydman AM et al J Antimicrob Chemother.1988，22(suppl B)：93-103)。说明异戊酰螺旋霉素的结构明显改善了活性成分螺旋霉素的生物利用度。单次服药可利霉素消除较慢，T_1/2在23～27小时之间。