[发明专利]一种含双键的1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含双键的1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。

背景技术

1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin, DNJ)化学名为(2R, 3R, 4R, 5S)-2-(羟甲基-3,4,5一三羟基)吡啶，是一种不能在人体代谢的氮杂糖^[1]。人体的a-酸性葡萄糖苷酶催化域包括一个a/b折叠桶，DNJ及其衍生物可与a-酸性葡萄糖苷酶在催化口袋内发生氢键作用，完全占据酶的催化口袋，因而DNJ在酶催化的糖代谢过程中与糖基中间体形成竞争，从而表现出对糖苷酶很强的抑制活性^[2]。DNJ及其衍生物作为高效的糖苷酶抑制剂，具有降血糖、抗病毒、抑制肿瘤转移等作用，且细胞毒性小，因而在药物开发中受到广泛重视^[3]。

DNJ是目前糖尿病治疗市场上唯一国际公认的零伤害生物制剂。DNJ的来源主要有三种：从植物中提取，微生物发酵、化学合成。天然产物中DNJ含量甚低且纯化困难，而人工合成难度又较大，成本高，所以DNJ的来源及应用受到了一定的限制。DNJ在体外实验中是糖苷酶有效的抑制剂，但体内单独作用，至少要经过质膜和内质网两个膜障碍，才能到达抑制位点，导致抑制剂在酶水平和细胞水平有所差异。因此人们合成带有疏水性基团的DNJ衍生物以增加其亲脂性^[4]，从而使之易于通过生物膜，提高了药物的生物活性。因此，世界各国药物化学家都广泛关注新型DNJ衍生物的设计与研发。

参考文献

[1] Lillelund V H, Jensen H H, Liang X F, et al. Chem Rev, 2002, 102(2): 515-553。

[2] Yoshimizu M, Tajima Y, Matsuzawa F, et al. Clinica Chimica Acta, 2008, 391(1-2): 68-73。

[3] Kong W H, OH S H, Ahn Y R, et al. J Agric Food Chem, 2008, 56(8): 2613-2619。

[4] Andersson U, Reinkensmeier G, Butters T D, et a1.Biochem Pharmacol,2004, 67(4): 697-705。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含双键的1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。

本发明获得的最终产物为含双键的1-脱氧野尻霉素衍生物（I），中间产物为含双键的芳烃衍生物（II）和含双键的环氧化合物（III）。其合成路线如下

其中R为烷基或卤素取代基。

本发明提出的含双键的1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法，具体步骤如下：

（1）含双键的芳烃衍生物（II）的合成

将肉桂酸或其衍生物、氯甲酸乙酯、三乙胺和四氢呋喃加入到反应瓶中，冰浴下搅拌25-35min，然后升温至9-11℃，再一次性加入硼氢化钠，再逐滴加入甲醇，室温反应22-26h，TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去甲醇，然后向反应体系内加入水，用二氯甲烷萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去二氯甲烷，硅胶柱分离，即得所需产品；其中，肉桂酸或其衍生物与氯甲酸乙酯的摩尔比为1 : 1-1 : 1.2，肉桂酸或其衍生物与三乙胺的摩尔比为1 : 1-1 : 1.2，肉桂酸或其衍生物与硼氢化钠的摩尔比为1 : 5；

（2）含双键的环氧化合物（III）的合成

将环氧氯丙烷和相转移催化剂加入反应瓶中，以氢氧化钠水溶液为溶剂，常温剧烈搅拌至完全溶解，之后放入冰浴，冷却至0℃，缓慢加入步骤（1）所得的含双键的芳烃衍生物，在0℃下反应8-20h，TLC检测显示反应完成后，将反应液倒入冷水中，用乙醚萃取，饱和食盐水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙醚，硅胶柱分离，即得所需产品；其中，含双键的芳烃衍生物与环氧氯丙烷的摩尔比为1 : 5，含双键的芳烃衍生物与相转移催化剂的摩尔比为20 : 1，氢氧化钠水溶液的质量浓度是50%；

（3）含双键的1-脱氧野尻霉素衍生物（I）的合成