[发明专利]菲并吲哚里西啶生物碱衍生物、其制法和药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)所示的化合物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。

背景技术

菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，具有多种药理活性，其中的抗肿瘤作用和抗炎作用令人关注。在美国国家癌症研究院(NCI)抗肿瘤筛选中发现，这类生物碱对于60种肿瘤细胞株具有显著的作用，半数生长抑制剂量(GI₅₀)在10^-8M水平，并且对于恶性肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌细胞有良好的选择性，对于耐药癌细胞系有效，并且与其它抗癌药没有交叉耐药性。

对这类化合物抗肿瘤活性的作用机理的研究表明，其对于细胞的DNA和RNA以及蛋白质的合成皆有影响(Bioorg Med Chem Lett.2006，16：4300-4304.)，但是进一步分子药理学的研究表明，其作用机理与临床应用的各种抗肿瘤药的作用机理截然不同，这类化合物对于影响RNA转录过程的NF-κB信号通路具有选择性的强效抑制作用，并且这种作用强度与其细胞毒活性的强度相互对应[Mol Cancer Ther.2006，5(10)：2484-2493.]，但具体的作用靶点还在研究之中。

这类化合物的抗炎作用也与其抑制NF-κB信号通路有关，而此作用又与其阻断NF-κB信号通路上游的MEKK1的作用密切相关[Mol Pharm.2006，69(3)：749-758.]，但具体的作用靶点还是未知的。

迄今为止，这类化合物确切的作用靶点还未确定，揭示这一全新的靶点、全新的作用机理对于癌症及其它疾病的治疗意义重大。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐。

本发明要解决的又一技术问题在于提供制备通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐。

本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、及药用载体和/或赋形剂。

本发明要解决的再一技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗癌症和/或炎症药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

本发明涉及如通式(I)所示化合物：

R1选自-OMe，-H；

R2选自-F，-H；

R3选自-OMe，-H；

并且，当R₁选自-OMe时，R₂和R₃均选自-H；

并且，当R₁选自-H时，R₂选自-F，R₃选自-OMe。

根据本发明，优选的化合物包括：

根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。

1.对于化合物D-3的制备：

采用中间体2，6，7-三甲氧基菲甲醇与谷氨酸酯缩合的办法，经过F-C反应环合，羰基还原成亚甲基，最后还原酰胺得到产物D-3。

(a)将化合物1碘代后与谷氨酸二异丙酯缩合，碘代的试剂是三甲基氯硅烷和碘化钠，反应溶剂优选二氯甲烷，碘代反应进行30分钟后直接将谷氨酸二异丙酯和碳酸钾加入反应液中，反应温度是室温。反应物和三甲基氯硅烷和碘化钠的摩尔比都是1∶1.5。

(b)从化合物1到中间体2的四步反应中间不需纯化，将最后一步水解反应液蒸干得到的粗产物溶于水，用乙醚萃取的办法去处杂质，水层酸化后过滤得到中间体2。

(c)中间体2经过F-C反应得到中间体3。

(d)中间体3用四氢硼钠还原羰基为羟基，产物再脱除羟基得到中间体4，优选的反应试剂是三乙基硅烷和三氟化硼乙醚络合物，反应物和三乙基硅烷和三氟化硼乙醚络合物的摩尔比分别是1∶2和1∶5，反应溶剂优选二氯甲烷，反应温度是室温。

(e)中间体4还原，优选的还原剂是四氢锂铝，反应溶剂优选为四氢呋喃。

2.对于化合物FM-1和FM-2的制备：

将化合物5的羰基还原为羟基，再和碘甲烷反应得到甲基化产物，再通过柱色谱分离差向异构体，分别还原酰胺后得到化合物FM-1和FM-2。