[发明专利]抗缺血/再灌注损伤的药物

说明书

技术领域

本发明涉及兼具抗氧化作用和释放一氧化氮（NO）的抗缺血/再灌注损伤的一类新型药物，属于医药技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是一类严重危害人类生命的常见病和多发病，据世界卫生组织统计，心脏病是排名首位的死亡原因，每年死亡人数高达1800多万人，占所有因各种疾病而死亡的人数的三分之一，而缺血性心脏病（IHD）是最常见和最能导致死亡的心血管疾病。自上世纪70年代以来，缺血性心脏病在我国的发病率也逐年上升，住院人次快速上升，且住院平均费用列各种疾病之首。

缩短组织缺血时间、尽早恢复血流是防治缺血损伤最有效的措施。溶栓、经皮冠状动脉成形术和冠状动脉旁路移植术等血管再通术可有效地恢复缺血组织的供血，但都存在一个心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤的问题。寻找可有效减轻缺血/再灌注损伤的方法和药物是提高上述救治疗效的关键，也是当今医学界亟待解决的重要问题之一。

治疗缺血性心脏病的药物主要有三大类，临床常用的药物有硝酸酯类、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，联合用药也有一些报道。但是它们都不同程度的存在着不良反应，例如：头痛、头昏、面部潮红、降低血压、心率加快等。

发明人前期的研究及一些临床实践均显示，硝酸酯类药物与氧自由基清除药物如谷胱苷肽或中药复方丹参滴丸联合使用具有协同效果。发明人还发现：单纯大剂量使用NO供体药物（硝酸甘油）抑制了再灌注后心功能的恢复，促进心肌细胞坏死和凋亡。但是截止目前，尚无一种兼具有清除氧自由基和释放NO治疗心肌缺血/再灌注损伤的理想药物。

发明人分别以阿魏酸、咖啡酸、没食子酸与单硝酸异山梨醇酯以酯键相连，合成了兼具有清除氧自由基和释放NO的双效作用药物，并考察了对MI/R大鼠的心肌保护作用，通过对心脏功能、CK、LDH活性及MDA水平、NO水平的检测以及心肌梗死范围的测定，进行了药效学筛选，取得了理想的结果。实验证实，它们的药效优于阳性对照药单硝酸异山梨醇酯，并已申请两项中国发明专利（200910023299.1和200910023273.7）。

上述所设计的酯类双效药物均有良好的抗缺血/再灌注损伤效果，且毒性较低，但是阿魏酸、咖啡酸和没食子酸与单硝酸异山梨醇酯相连的酯键容易断裂。为了克服这一缺限，发明人将阿魏酸、咖啡酸、没食子酸分别与单硝酸异山梨醇酯以酰胺键相连，得到一类新型适于口服的抗缺血/再灌注损伤的双效药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗缺血/再灌注损伤的新型口服药物及其合成方法，该药物既能释放NO又能清除氧自由基，对缺血/再灌注损伤有明显防治作用，且在体内稳定性好，适于口服。

本发明实现过程如下：

通式（I）表示的化合物，

其中，X为0或C₂H₂，R¹、R²和R³独立地选自H、OH、OCH₃、OAc、PhCO₂。

所述R¹、R²和R³可进行如下选择：

R¹= R²=OAc, R³=H;

R¹= R²= R³= OAc或PhCO2;

R¹= R²= R³= OH;

R¹=OCH3，R²= OH ，R³=H;

R¹= R²= OH; R³=H;

得到如下化合物，

通式（I）所述化合物的合成方法，包括如下步骤：

（1）先由单硝酸异山梨醇酯合成氨基单硝酸异山梨醇酯1；

（2）咖啡酸衍生物或没食子酸衍生物2进一步酰氯化得到酰氯 3；

（3）酰氯3与1在缚酸剂或DMAP/缩合剂存在下反应得到化合物 4；