[发明专利]单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物及其制备方法以及其载药胶束溶液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物，特别是一种单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物。还涉及这种单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物的制备方法。还涉及这种单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物载药胶束溶液的制备方法。 

背景技术

两亲性嵌段共聚物分子中含有亲水链段和疏水链段，与小分子表面活性剂相似，此类聚合物分子在低浓度时独立存在；当浓度增加至一定值后，在疏水作用、静电相互作用、氢键、和范德华力等推动下在水溶液中发生微相分离，自组装形成具有球形核-壳结构的共聚物胶束，其疏水链段构成胶束的内核，而亲水链段构成外壳。两亲性嵌段共聚物因其良好的生物相容性、在体内可生物降解等优点，作为药物包裹的载体，显示出优良的性能。在水溶液中，疏水油相内核能够为水难溶性药物提供若干个疏水微环境，从而对药物起到增溶作用。 

文献1“专利公开号是CN 101829046A”的中国发明专利，公开了一种两亲性嵌段聚合物胶束纳米载药系统及制备方法，用于制备胶束的两亲性嵌段共聚物的亲水链段包括：聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)等，其中，PEG由于其具有良好的生物相容性和体内安全性而被广泛使用。疏水链段包括：聚酯类(如聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)等)，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱等合成磷脂，低聚的疏水性氨基酸(如聚组氨酸、聚苯丙氨酸等)。其中，低聚的疏水性氨基酸作为疏水链段具有广阔的发展前景，因为其在体内可发生降解，降解产物为氨基酸，不会产生蓄积和毒副作用。 

根据共聚物胶束与水难溶性药物的结合方式不同，共聚物胶束的载药方法主要分为三类：物理方法、化学键合法和静电作用法。其中，物理方式是胶束对药物进行包裹的主要方式。胶束的内核是水难溶性药物的结合部位，疏水链段的性质直接影响着胶束的理化性质和载药量。根据相似相容原理，当共聚物胶束疏水链段带有与药物分子相似的基团时，疏水链段与药物的理化性质接近，相容性较好，此时胶束疏水性内核将会最大限度的吸附水难溶性药物，并能得到能量较低的稳定体系。分析发现，许 多典型的水难溶性药物，例如，尼莫地平、紫杉醇、布洛芬、他莫昔芬等，它们的分子结构中都含有苯环。 

文献2“公开号为CN101284896A”的中国发明专利公开了一种壳寡糖-聚L-色氨酸接枝共聚物及其均相合成方法。L-色氨酸与三光气反应得L-色氨酸环内酸酐。然后将L-色氨酸环内酸酐的乙酸乙酯溶液滴加到壳寡糖水溶液中，反应得产物与L-色氨酸和壳寡糖的混合物，滤渣依次用四氢呋喃、蒸馏水洗涤，除去残余的L-色氨酸和壳寡糖，真空干燥得灰白色壳寡糖-聚L-色氨酸接枝共聚物。文献2所述合成采用溶液法，合成时需要用三光气将L-色氨酸活化再进行后续反应，制备过程污染环境，且反应步骤多、条件较苛刻。 

发明内容

为了克服现有的制备方法在制备聚色氨酸共聚物时，主反应发生前先将L-色氨酸活化，活化过程需要使用三聚光气这一剧毒物质，易造成环境污染的不足，本发明提供一种单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物及其制备方法，以含有苯环和氮杂环的聚色氨酸作为疏水链段，利用辛酸亚锡催化聚合，将L-色氨酸通过酰胺键与端氨基聚乙二醇单甲醚连接，得到了单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物。制备过程没有环境污染。 

本发明还提供这种单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物载药胶束溶液的制备方法。以单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物作为载体材料，通过乳化法制备出单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物载药胶束溶液。 

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物，其结构式为： 

一种上述单甲氧基聚乙二醇-聚L-色氨酸两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于采用下述步骤： 

(a)将分子量为2000或5000的端甲氧基聚乙二醇活化为端氨基聚乙二醇单甲醚。 

(b)将步骤(a)得到的端氨基聚乙二醇单甲醚与L-色氨酸按质量比1∶2～1∶9混合 均匀，加入熔封管。 

(c)称取质量为L-色氨酸质量的5‰的催化剂辛酸亚锡，配置成0.02％的二氯甲烷溶液，滴加进熔封管中，减压除去二氯甲烷，待二氯甲烷挥发完全，将熔封管熔封。 

(d)将熔封好的熔封管放入真空干燥箱，在真空环境、225℃～230℃下反应5～8h，待反应产物冷却至室温，得到黄色至棕色半固体状混合物。