[发明专利]一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺

说明书

技术领域

本发明公开了一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，属于药物化学技术领域。 

背景技术

卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，可用于治疗乳腺癌、结直肠癌的新型靶向药物。作为一种肿瘤内激活的口服细胞毒性药物，卡培他滨口服经胃肠道完整的吸收，经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5′-脱氧-5-氟尿嘧啶，最后经胸苷磷酸化酶催化转化为5-FU。卡培他滨及其代谢产物并不具有细胞杀伤能力，最后在到达肿瘤组织后转化为5-FU发挥细胞毒作用，因而它对肿瘤具有高选择性和特异性，抗肿瘤作用明显增强，二毒副作用大大降低。罗氏公司是该药的原研发单位，目前国内由上海罗氏制药公司生产，并有多家单位正在研发新的制备工艺，其中由氟铁龙为起始原料制备卡培他滨是其中一种常用的方法(CN101768196、WO 2008144980A1、CN 1931869A)，其中关键的合成步骤是2′，3′位羟基的乙酰、亚异丙基、苯甲酰或者戊氧甲酰化保护，但常常需要强酸或强碱加热回流等苛刻的方法脱去羟基保护基，常常导致副反应发生，后期纯化处理繁琐，进而造成工艺过程的可控性差，粗品纯度低、不易纯化并且收率较低，污染也很大。 

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的是提供一种简单、经济，高效的由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺。 

本发明提供的由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，通过以下步骤实现： 

a)在有机溶剂中，在催化剂作用下，5′-脱氧-5-氟-尿苷与三甲基原酸酯反应，其摩尔比为0.2-1，在常温下反应2-24小时，粗产物蒸干挥发性试剂后溶于乙酸乙酯，经碱溶液及饱和盐水洗，干燥得到白色固体2′，3′-O-(甲氧基)次甲基-5′-脱氧-5-氟-尿苷(I)，无需处理用于下一步反应； 

b)在有机溶剂中，2′，3′-O-(甲氧基)次甲基-5′-脱氧-5-氟-尿苷与有机碱的溶液(摩尔比为0.3-0.1)冷至0℃，滴加入三氯氧磷，继续搅拌反应4-10h；将上述反应液倒入100mL冷氨水中，搅拌2h，静置分层。水相用二氯甲烷洗涤后合并有机相，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体2′，3′-O-(甲氧基)次甲基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(II)，产物无需处理用于下一步反应； 

c)在有机溶剂中，2′，3′-O-(甲氧基)次甲基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷与有机碱的溶液冷至0℃，滴加入氯甲酸正戊酯溶液室温搅拌2-10h。加入水继续搅拌0.5h，静置分层，二氯甲烷萃取，合并 有机相，水洗，无水硫酸镁干燥。旋转减压蒸干溶剂，得到白色固体2′，3′-O-(甲氧基)次甲基-5′-脱氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷(III)，产物无需处理用于下步反应； 

d)将2′，3′-O-(甲氧基)次甲基-5′-脱氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷溶于有机溶剂中，加入稀酸溶液，室温搅拌2h，冷至0℃，加入稀碱溶液调节溶液pH值至7～9，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥。旋转减压蒸干溶剂；将得到的粗产物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到白色固体5′-脱氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷(IV，卡培他滨)。 

步骤a)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿；酸催化剂是对甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化剂与羟基的摩尔比是0.005-0.05∶1；碱液是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾的稀溶液；三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。 

步骤b)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环或者二甲基亚砜；有机碱是三乙胺、吡啶、乙二胺、六亚甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。 

步骤c)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿；有机碱是三乙胺、吡啶、乙二胺、六亚甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。 

步骤d)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇或者乙醇；稀酸溶液是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸或者对甲苯磺酸的稀溶液，其pH值不高于4.0；稀碱溶液是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾的稀溶液。 

本发明的优点是：羟基的保护与脱保护反应条件温和、下艺简单、收率及纯度高，避免了使用强酸或强碱，副反应少，具有较好的工艺过程可控性，并且合成的中间体收率高，不需要纯化处理，可直接用于下步反应，易于工业化生产。