[发明专利]一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法

说明书

技术领域:

本发明涉及一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术:

嘧啶类化合物是重要的中间体，它们在合成医药和农药中具有重要的应用。

目前，根据文献报到主要有三种可供参考的路线合成4,5,6-三氯嘧啶。但都存在一些不足。如文献（Journal of the Chemical Society, 1955 , p. 3478,3481）报道以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经氯化碘氯化后得到中间体4,6-二羟基-5-氯嘧啶，该中间体在氧氯化磷和二甲基苯胺的存在下反应得到4,5,6-三氯嘧啶，此方法的不足在于中间体4,6-二羟基-5-氯嘧啶的收率仅为52.0%（两步总收率仅为40%），且需使用氯化碘为氯化剂，原料成本较高，不适合放大生产。又如文献（EP2128141 A1, 2009）直接以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，与二氯亚砜和三氯氧磷，以三乙胺作碱在氯苯中加热反应得到目标化合物的氯苯溶液，液相测定收率为81%（非分离产率）。这种方法的缺点是未能得到4,5,6-三氯嘧啶的纯化合物，而且后处理较为繁琐，难以保证产物的质量。文献（EP1333029 A1, 2003）报到以2，4-二氯嘧啶为原料，经水解得到4-氯-6-羟基嘧啶，然后与次氯酸钠反应得到4，5-二氯-6-羟基嘧啶，再在SOCl₂的作用下的得到最终产物，总收率为31.7%。该方法步骤较长，降低了生产效率，不适用于工业化生产。另有文献报到的方法（US6369259 B1, 2002）又有原料（3，3-二甲氨基苯腈）不易得，且4,5,6-三氯嘧啶只是以副产物生成，产率极低的严重不足。

基于现有技术的上述情况，申请人作出本发明。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种合成工艺简单、合理，转化率高，后处理可行，生产成本低的4,5,6-三氯嘧啶的制备方法。

本发明采取的技术方案如下，一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

（1）、以4,6-二羟基嘧啶为原料，经溴化后得到中间体4,6-二羟基-5-溴嘧啶，该中间体溶解在溶剂中，在催化剂催化下，与氧氯化磷在80～100 ℃温度下反应4~18小时得反应液，液相质谱联用检测反应进程，无原料时反应结束。

所述用于溶解中间体4,6-二羟基-5-溴嘧啶的溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿或乙腈中的一种。溶剂的体积为4,6-二羟基嘧啶5-溴嘧啶的10~15倍。

所述的催化剂为相转移催化剂，优选为苄基三乙基氯化铵或十六烷基三乙基氯化铵，特别优选苄基三乙基氯化铵，所述的4,6-二羟基嘧啶5-溴嘧啶与苄基三乙基氯化铵的物质的量的比是1:3.5~5.0。

所述的4,6-二羟基嘧啶5-溴嘧啶与氧氯化磷的物质的量的比是1：3.5~5.0。

（2）、将步骤1中得到的反应液冷却到零度，并用质量浓度为20% 的氢氧化钠水溶液调节其pH值到6~7，然后用二氯甲烷萃取三次，合并的萃取液用氯化铵饱和溶液洗涤二次，饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩得到目标化合物4,5,6-三氯嘧啶，目标化合物经石油醚/乙酸乙酯重结晶得到高纯度目标化合物。

本发明涉及的化学反应式如下：

。

本发明的反应原理及有益效果如下：

本发明利用简单易得的4,6-二羟基嘧啶为原料，经溴化后得到中间体4,6-二羟基-5-溴嘧啶，该中间体在适当的溶剂里，在苄基三乙基氯化铵的催化下，与氧氯化磷在一定的温度80到100 ℃下反应4~18小时，得到4,5,6-三氯嘧啶。本发明与上述所报道的现有合成方法相比，主要优点体现在：

1、合成步骤短，工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便，可控性较强；

2、所用的原料成本易得，后处理简单，对环境友好，生产成本较低，工艺稳定；

3、转化率较高，第二步收率可以达到81%以上，总收率为70%以上；产品纯度高，HPLC>99.18%。

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

附图说明：

图1为本发明实施例制备的4,5,6-三氯嘧啶的（¹H NMR，400M, 溶剂CDCl₃）核磁共振图谱；

图2为本发明实施例制备的4,5,6-三氯嘧啶的（¹³C NMR，400M, 溶剂CDCl₃）核磁共振图谱；