[发明专利]一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

艾滋病（AIDS）即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）所导致的流行性传染病。

研究显示，逆转录酶(RT)在HIV-1病毒复制周期中起着不可替代的作用，成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。在现有抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）因其高效低毒等优点称为各国药物化学家持续关注的热点之一。目前，经过美国FDA批准上市的抗NNRTIs有四种，奈韦拉平（Nevirapine）、地拉韦定（Delavirdine）、依法韦仑（Efavirenz）和依曲韦林（Etravirine, TMC-125），还有多种候选药物进入临床试验。

二芳基嘧啶类衍生物（DAPYs）是近年来被高度关注的一类具有较高抗HIV-1活性的NNRTIs，经过一系列的结构改造，已经发展了一系列具有较好前景的化合物。其中美国Tibotec公司开发的二芳基嘧啶类抗HIV药物依曲韦林（Etravirine, TMC-125）已于2008年获得FDA批准上市，该公司的另一个二芳基嘧啶类化合物利匹韦林（Rilpivirine, TMC-125）的三期临床试验数据也令人非常鼓舞，Tibotec公司于2010年向FDA提交了该药物的上市申请。

发明内容

本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂二芳基嘧啶类衍生物。

本发明的另一目的在于提出上述化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提出上述化合物的应用。

我们依据小分子抑制剂和RT之间的相互作用机理，结合计算机辅助药物设计理论，设计并合成得到一类新的二芳基嘧啶类NNRTIs。生物活性测试表明，所有化合物均具有抗HIV-1活性，部分化合物抗HIV-1活性达到纳摩尔水平，且具有较高的选择性指数。

本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式(Ⅰ)：

。

其中R₁选自氢，羟基，卤原子，氰基，氨基，磺酰胺基，羧基，酯基，硝基，C_1~6烷基，C_1~6烷氧基，C_1~6烷巯基，C_1~6羟烷基，C_3~7环烷基，C_3~7环烷氧基，C_3~7环烷氨基，取代的C_2~6烯基，取代的C_2~6烯氧基，取代的C_2~6炔基。m表示单取代或多取代，其数值为1-5的整数。

R₂和R₃选自氢，羟基，卤原子，氰基，氨基，磺酰胺基，羧基，酯基，硝基， C_1~3烷基，C_1~3烷氧基，C_1~3烷巯基，C_1~3羟烷基，环丙基，环丙氧基，环丙氨基，取代的C_2~4烯基，取代的C_2~4烯氧基，取代的C_2~4炔基。

Ar为单取代或多取代的芳环（包括苯环，萘环和芳杂环）。芳环上的取代基选自氢，羟基，卤原子，氰基，氨基，磺酰胺基，羧基，酯基，硝基，C_1~6烷基，C_1~6烷氧基，C_1~6烷巯基，C_1~6羟烷基，C_3~7环烷基，C_3~7环烷氧基，C_3~7环烷氨基，取代的C_2~6烯基，取代的C_2~6烯氧基，取代的C_2~6炔基。

X为-O-，-S-，-NH，-CH(OH)，-C(=O)-，-S(=O)-，-SO₂-，-NH-NH-，-NR₅-(R₅为羟基，酯基或C_1~6烷基，C_3~7环烷基，取代的C_2~6烯基，取代的C_2~6炔基)。

制备该类化合物的反应通式如下：

    。